Besonderheiten von Hirnmetastasen

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Autor:

Dr. med. Silvia Hofer

Leitende Ärztin Medizinische Onkologie Luzerner Kantonsspital E-Mail: silvia.hofer@luks.ch

31.05.2018

Durch eine verbesserte Kontrolle primärer Tumorerkrankungen und längeres Überleben werden vermehrt Patienten mit Hirnmetastasen diagnostiziert. In der Schweiz und in Österreich ist mit etwa 6000 Neuerkrankungen pro Jahr zu rechnen, in Deutschland sind es zehnmal mehr. Betroffen sind hauptsächlich Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, Lungen- und Mammakarzinom, aber auch Patienten mit Tumoren im Gastrointestinaltrakt. Um eine Therapie planen zu können, soll die individuelle Prognose eines Patienten zum Zeitpunkt des Auftretens von Hirnmetastasen mit einem Prognose-Score möglichst genau geschätzt und das Therapieansprechen nach standardisierten Kriterien beurteilt werden. <hr /> Neben lokalen Therapiemodalitäten (Operation, fokussierte Bestrahlung) hat auch die Systemtherapie einen Stellenwert bei Hirnmetastasen. Sie richtet sich nach der Empfindlichkeit des Primärtumors, berücksichtigt aber auch erworbene Resistenzen durch Vortherapien. Die Ganzhirnbestrahlung hat inzwischen an Bedeutung verloren. <h2>Individuelle Prognose nach Tumorentität und -subtyp</h2> Eine Datenbankanalyse der RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) mit knapp 4000 Patienten war die Grundlage für einen Prognose-Score, der für die häufigsten Tumoren, welche zu Hirnmetastasen neigen, vorliegt. Das DS-GPA (Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment) ist im Internet unter www.brainmetgpa.com einfach zugänglich.1 Die Prognose eines Patienten mit Hirnmetastasen variiert von einer Tumor(sub)-entität zur anderen und wird durch klinische Faktoren mitbestimmt. Beim Lungenkarzinom zum Beispiel spielen das Alter des Patienten, sein Karnofsky-Performance-Status, das Ausmass der extrakraniellen Erkrankung und die Anzahl der Hirnmetastasen eine Rolle für die Berechnung des Scores. Vier prognostische Klassen können alleine mit diesen Faktoren berechnet werden und lassen eine Spannweite des medianen Überlebens zwischen 3 und 14,8 Monaten erwarten. Dieselbe Studiengruppe hat kürzlich zusätzliche molekulare Kriterien beim Lungenkarzinom definiert und zeigen können, dass Patienten mit einem NSCLC und einer EGFR- oder ALK-Alteration eine deutlich bessere Prognose aufweisen (medianes Überleben bis 4 Jahre) im Vergleich zu solchen ohne entsprechende Marker. In der Zwischenzeit wurde der originale DS-GPA Score erweitert mit dem Lung-molGPA (Tab. 1).2 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1803_Weblinks_36_1.jpg" alt="" width="1420" height="2118" /> <h2>RANO-Kriterien bei Hirnmetastasen</h2> 2015 wurden RANO(Response Assessment Neuro Oncology)-Kriterien für Hirnmetastasen publiziert (Tab. 2).3 Die Kriterien helfen, Metastasen-bedingte von Therapie-verursachten radiologischen Veränderungen zu unterscheiden, vermindern Fehlbeurteilungen und ermöglichen Vergleichbarkeit therapeutischer Massnahmen. Wichtige Komponenten sind das Ausmessen und Zusammenzählen von Target-Läsionen, welche mindestens 1cm Länge aufweisen, aber auch Bestätigungsbilder zu definierten zeitlichen Abständen, um Pseudoresponse und Pseudoprogression auszuschliessen. Zusätzlich werden der Steroidbedarf eines Patienten und sein klinisch-neurologischer Status berücksichtigt. Zystische Läsionen und Resektionshöhlen sollen nicht ausgemessen werden, ebenso sind Läsionen mit nekrotischen Komponenten nur in Ausnahmefällen für die Response-Beurteilung zugelassen. Der Tumorload ausserhalb des ZNS wird weiterhin nach RECIST-Kriterien beurteilt. <h2>Lokale Therapiemodalitäten</h2> Die Resektion von Hirnmetastasen ist die bevorzugte Therapiemodalität bei symptomatischen Metastasen mit raumfordernder Wirkung, ausgeprägter Ödembildung oder kritisch bedrohlicher Lage. Wenn kein Primärtumor bekannt ist und eine Histologie nicht von einer anderen Lokalisation erhalten werden kann, soll die Hirnmetastase nach Möglichkeit auch reseziert werden. Eine postoperative stereotaktische Bestrahlung (SRS) senkt das Rezidivrisiko deutlich und soll bei Vorhandensein technischer Voraussetzungen bei 1–4 Metastasen angeboten werden. Bei fehlender Indikation für eine Resektion soll eine SRS, auch bei mehreren Hirnmetastasen angeboten werden (bis 10 Hirnmetastasen). Mehrere neuere randomisierte Studien haben gezeigt, dass die Ganzhirnbestrahlung gegenüber der SRS das Gesamtüberleben bei Hirnmetastasen nicht verbessern kann, kognitive Fähigkeiten verschlechtern sich jedoch bereits nach 3 Monaten. Da nur die intrazerebrale Tumorkontrolle günstig beeinflusst wird, verzichtet man heute eher auf eine Ganzhirnbestrahlung, ausser bei disseminierten Hirnmetastasen.4, 5 An einigen Zentren wird die Hippocampus-schonende Ganzhirnbestrahlung angeboten, von der man sich weniger kognitive Einbussen erhofft. Wenn auf eine Ganzhirnbestrahlung verzichtet wird, werden regelmässig MR-Nachkontrollen (alle 3 Monate) empfohlen mit der Option einer Salvage-Therapie. Bei Patienten mit sehr vielen Hirnmetastasen oder schlechtem Performance-Status kann eine palliative Ganzhirnbestrahlung erwogen werden, bei einem schlechten DS-GPA ist auch «best supportive care» alleine eine Option. <h2>Systemtherapie</h2> Es ist bekannt, dass eine intakte Blut-Hirn-Schranke (BHS) ein Hindernis für eine Systemtherapie in präventiver Absicht darstellen kann, hingegen ist die BHS bei manifesten Hirnmetastasen nicht mehr funktionell und auch schwerere Moleküle (z.B. Antikörper) erreichen zumindest das Zentrum einer Metastase. Allerdings ist zu beachten, dass Hirnmetastasen einiger Tumorentitäten nicht abgegrenzt, sondern infiltrativ ins gesunde Hirnparenchym wachsen, ähnlich den Gliomen. Dies gilt insbesondere für Lungenkarzinommetastasen (SCLC und NSCLC) und für Melanommetastasen. Es ist deshalb nicht erstaunlich, dass eine Systemtherapie in der Infiltrationszone nicht wirken kann, da dort die BHS noch intakt ist.6 Ein weiteres Problem für die Systemtherapie ist die «branched evolution» von Metastasen im Gehirn. Der Primärtumor und die Hirnmetastasen zeigen genetisch unterschiedliche Alterationen (sogenannte «private Mutationen»), welche wiederum nicht identisch sein müssen mit anderen Metastasen in der Peripherie, die somit kein gut zugängliches Surrogat für die Therapiewahl darstellen.7 Hirnmetastasen scheinen unter sich aber dieselben Alterationen zu haben. Eine Konkordanz von Biomarkern (z.B. Hormonrezeptoren, HER2-Status, PD-L1) zwischen dem Primärtumor und den Hirnmetastasen ist nicht immer gegeben. Die Gewinnung einer neuen Histologie oder einer «liquid biopsy» (aus dem Liquor) sind hier, falls durchführbar, wünschenswert. Das Gehirn wurde lange als immunprivilegierter Ort betrachtet. Im Bereich des Plexus choroideus gibt es aber ein sogenanntes «immunomodulating gate», über dessen Epithel selektiver Immunzelltransport möglich scheint, und zwar unabhängig von einem entzündlichen Zustand. Somit ergeben sich Möglichkeiten für Immuntherapien, deren Wirksamkeit auch bei Vorliegen von Hirnmetastasen kürzlich in Studien gezeigt werden konnte.8 Das sind die wichtigsten Erkenntnisse in letzter Zeit im Hinblick auf Erwartungen an eine erfolgreiche Systemtherapie bei Hirnmetastasen. Während die Prophylaxe von Hirnmetastasen mit Systemtherapien bislang schwierig war, erwarten wir diesbezüglich Verbesserungen mit «Next generation»-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), welche eine intakte BHS überwinden können. <h2>Fazit</h2> Die Medikamentenwahl bei manifesten, jedoch noch asymptomatischen Hirnmetastasen richtet sich nach der Sensitivität und den erworbenen Resistenzen des Primärtumors. Am eindrücklichsten sehen wir günstige Verläufe beim ALK-positiven NSCLC, wo das mediane Überleben mit Hirnmetastasen bereits 4 Jahre erreicht hat.9 Medikamente, welche am Gefässkompartiment angreifen, wirken unabhängig von einer intakten BHS. Für Bevacizumab gibt es inzwischen genügend Evidenz, dass keine Sicherheitsprobleme bei Hirnmetastasen bestehen, in Einzelfällen kann eine länger dauernde Symptomfreiheit durch Beeinflussung des Hirnödems vor allem bei Radionekrosen erreicht werden. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Sperduto PW et al.: Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases. J Clin Oncol 2012; 30(4): 419-25 2 Sperduto PW et al.: Estimating survival in patients with lung cancer and brain metastases. An update of the graded prognostic assessment for lung cancer using molecular markers (Lung-molGPA). JAMA Oncol 2017; 3(6): 827-31 3 Lin NU et al.: Response assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group. Lancet Oncol 2015; 16: e270-8 4 Kocher M et al.: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORC 22952-26001 study. J Clin Oncol 2011; 29(2): 134-41 5 Brown PD et al.: Effect of radiosurgery alone vs. radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases: a randomized clinical trial. JAMA 2016; 316(4): 401-09 6 Siam L et al.: The metastatic infiltration at the metastasis/brain parenchyma-interface is very heterogeneous and has a significant impact on survival in a prospective study. Oncotarget 2015; 6(30): 29254-67 7 Brastianos PK et al.: Genomic characterization of brain metastases reveals branched evolution and potential therapeutic targets. Cancer Discov 2015; 5(11): 1164-77 8 Goldberg S et al.: Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976-83 9 Johung KL et al.: Extended survival and prognostic factors for patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastasis. J Clin Oncol 2016; 34(2): 123-9 </div>

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