CAR-T-Zell-Therapie nimmt weiter Fahrt auf

Beim virtuellen Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) konnten auch in diesem Jahr Studien zu chimärischen Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) nicht fehlen. Sowohl beim multiplen Myelom als auch beim follikulären Lymphom konnten in Studien die Effektivität und die Sicherheit verschiedener CAR-T-Zell-Produkte nachgewiesen werden.

Ciltacabtagen-Autoleucel bewirkt hohe Ansprechraten bei MM

Die CAR-T-Zell-Therapie hat über die letzten Jahre zur Verbesserung der Prognose bei meist intensiv vorbehandelten Patienten geführt. In der CARTITUDE-2-Studie wurde Ciltacabtagen-Autoleucel (Cilta-cel) in früheren Therapielinien bei Patienten mit multiplem Myelom (MM) untersucht.

Abb. 1: Ansprechen in der CARTITUDE-2-Studie (modifiziert nach Agha et al.)¹

Die Multikohorten-Phase-II-Studie CARTITUDE-2 schloss in der Kohorte A MM-Patienten ein, die 1–3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten und gegenüber Lenalidomid refraktär waren. Die beim Jahreskongress der EHA 2021 präsentierten initialen Ergebnisse von 20 Patienten der Kohorte A mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Monaten zeigten ein schnelles Ansprechen innerhalb von median 1,0 Monaten (Spanne: 0,7–3,3 Monate) bis zum ersten Ansprechen und median 1,9 Monaten (Spanne: 0,9–5,1 Monate) bis zum Erreichen einer Komplettremission (CR). Insgesamt wurde ein Ansprechen bei 95% der Patienten gesehen, mit einem Ansprechen ≥CR bei 75% der Patienten und ≥VGPR (sehr gutes partielles Ansprechen) bei 85% der Patienten (Abb. 1). Über die Beobachtungszeit vertieften sich die Remissionen und es wurde bisher kein Krankheitsprogress bei ansprechenden Patienten gesehen.

Die Nebenwirkungen waren handhabbar. Ein „cytokine release syndrome“ (CRS) wurde hauptsächlich mit Grad 1 oder 2 beobachtet und trat innerhalb von 5–9 Tagen (im Median 7 Tage) nach der Therapie auf.

Cilta-cel wird derzeit in der Phase-III-Studie CARTITUDE-4 bei Patienten mit 1–3 vorangegangenen Therapielinien versus D-Pd (Daratumumab, Pomalidomid, Dexamethason) oder PVd (Pomalidomid, Bortezomib, Dexamethason) geprüft.

Überlebensgewinn durch Axicabtagen-Ciloleucel bei r/r follikulärem Lymphom bestätigt

Nach Anwendung des Propensity-Scores wurden relevante Verbesserungen der klinischen Endpunkte für Axicabtagen-Ciloleucel (Axi-cel) in der ZUMA-5-Studie im Vergleich zur SCHOLAR-5-Kohorte bestätigt. Die Daten stützen Axi-cel als Therapieoption beim rezidivierten/refraktären (r/r) follikulären Lymphom.

Die ZUMA-5-Studie ist eine prospektive interventionelle Studie, die mit der CAR-T-Zell-Therapie mit Axi-cel hohe und dauerhafte Ansprechraten bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphomen gezeigt hat. SCHOLAR-5 ist eine internationale externe Kontrollkohorte, die aus Patienten nach Einschlusskriterien der ZUMA-5-Studie gebildet wurde. Beim EHA-Jahreskongress 2021 präsentierte John Gribben vom Cancer Research UK Barts Centre in London (UK) den mithilfe des Propensity-Scores ermittelten Vergleich der Ergebnisse von ZUMA-5 (n=86) und SCHOLAR-5 (n=143). Für die vergleichende Analyse wurden die Ergebnisse der Patienten in der SCHOLAR-5-Kohorte entsprechend den Charakteristiken der Patienten in der ZUMA-5-Studie gewichtet. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 23,3 Monate für ZUMA-5- und 26,2 Monate für SCHOLAR-5-Probanden.

Die Höhe der Ansprechrate war mit 94,2 versus 49,9% in der ZUMA-5-Studie signifikant gegenüber der Kontrollkohorte verbessert (p<0,0001). Ein komplettes Ansprechen erreichten 79,1% der Patienten in der ZUMA-5-Studie versus 29,9% der Patienten in der externen Kontrollkohorte (p<0,0001). Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde mit einer 70%igen Reduktion des Risikos für einen Progress signifikant durch die Axi-cel-Therapie verlängert (HR: 0,30), bei Patienten mit ≥3 vorangegangenen Therapielinien betrug die Risikoreduktion 80% (HR: 0,20). Während das mediane PFS in der Kontrollkohorte 12,68 Monate betrug, war der Median für die Patienten in der ZUMA-5-Studie noch nicht erreicht. Die Zeit bis zur nächsten Therapie war in der ZUMA-5-Studie gegenüber der Kontrollkohorte ebenfalls signifikant verlängert, mit einer Risikoreduktion für die gesamte Studienpopulation um 58% (HR: 0,42) und für Patienten mit ≥3 vorangegangenen Therapielinien um 62% (HR: 0,38). Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) war der Median bei Patienten der ZUMA-5-Studie noch nicht erreicht und betrug 59,8 Monate in der SCHOLAR-5-Kohorte (p=0,0125). Die Reduktion des Risikos zu versterben betrug 58% (HR: 0,42) für alle Patienten und 69% (HR: 0,31) bei ≥3 Vortherapien (Abb. 2).

Abb. 2: Gesamtüberleben in ZUMA-5 vs. SCHOLAR-5 (modifiziert nach Gribben et al.)²

Erste Datenanalyse von ELARA

Bei ELARA handelt es sich um eine internationale, einarmige Phase-II-Studie zum Einsatz von Tisagenlecleucel bei 97 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom. Bei den eingeschlossenen Patienten handelt es sich um eine Hochrisikopopulation, die im Median bereits 4 vorhergehende Therapien erhalten hatte. 85% waren im Stadium III–IV und 69,1% zweifach refraktär.

Nach einer optionalen Bridgingtherapie und Lymphodepletion wurden 0,6–6×10⁸ CAR+ T-Zellen infundiert. Als primärer Endpunkt war die komplette Ansprechrate (CRR) definiert, sekundäre Endpunkte inkludierten die allgemeine Ansprechrate (ORR), Dauer des Ansprechens (DOR), PFS, OS, Sicherheit und zelluläre Kinetik.

Bei den 94 Patienten, die bezüglich der Wirksamkeit beim Follow-up nach median 11 Monaten ausgewertet werden konnten, lag die CRR bei 66% (95% CI: 56–75) und die ORR bei 86,2% (95% CI: 78–92). In der Subgruppenanalyse konnte eine vergleichbare Wirksamkeit für alle untersuchten Gruppen gezeigt werden. Zum Zeitpunkt des Follow-ups waren die mediane DOR sowie das mediane PFS und OS noch nicht erreicht. Die geschätzten DOR- und PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 79% (95% CI: 66–87) bzw. 76% (95% CI: 65–84).

Bei 76,3% traten unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 auf, am häufigsten Neutropenie (28%) und Anämie (13%). Ein CRS trat bei 48,5% der Patienten auf (Grad ≥3: 0%). Neurologische Ereignisse beliebigen Grades traten bei 9% der Patienten auf (Grad 3: 0%; Grad 4: 1 Patient, der sich wieder erholte). Drei Patienten starben am Fortschreiten der Erkrankung.

Die zelluläre Kinetik wurde anhand der Transgenspiegel im peripheren Blut geschätzt. Die mediane maximale Ausdehnung und die Exposition während der ersten 28 Tage nach der Infusion waren bei Respondern und Non-Respondern ähnlich. Maximale Transgenkonzentrationen wurden bei Respondern im Median nach 10 Tagen und bei Non-Respondern nach 12,9 Tagen erreicht, eine Transgenpersistenz wurde bis zu 370 bzw. 187 Tagen festgestellt.

Diese Daten belegen die Wirksamkeit von Tisagenlecleucel bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom, bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil. Auch Hochrisikopatienten mit mehreren vorangegangenen Therapielinien profitieren von dieser CAR-T-Zell-Therapie. Die Autoren gehen davon aus, dass Tisagenlecleucel eine vielversprechende Therapie für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom sein könnte.