Adjuvante Radiotherapie nach Mastektomie (PMRT)

Ein Update

Jatros

Autor:

Priv.-Doz. Dr. Günther Gruber

Institut für Radiotherapie, Zürich E-Mail: guenther.gruber@hirslanden.ch Quelle: Update Mamma (Radioonkologie/ Radiologie), Vortrag „Radiotherapie nach Mastektomie“, 23. ABCSG-Jahrestagung, 7.–8. November 2014, Saalfelden

05.03.2015

Es kommt wieder Bewegung in die Diskussion, ob eine Radiotherapie nach Mastektomie durchgeführt werden soll. Dies, weil die Mastektomierate zunimmt und zudem vor Kurzem neue Übersichtsdaten aus Oxford publiziert worden sind. Was bedeutet es für uns als Radioonkologen, wenn in Zukunft trotz positiven Sentinellymphknotens auf die Axilladissektion verzichtet wird? <hr /> <h2>Mastektomie wieder im Vormarsch</h2> Obwohl die Brusterhaltung schon lange ein etabliertes und favorisiertes Konzept bei der Initialbehandlung des Mammakarzinoms darstellt, ist die Mastektomie in bestimmten Situationen (z.B. großer Primärtumor, Wunsch der Patientin) nach wie vor notwendig. Gemäß dem Jahresbericht der DKG (Deutschen Krebsgesellschaft) über zertifizierte Brustzentren (einige davon auch in Österreich und in der Schweiz) nimmt die Anzahl von Brustentfernungen wieder zu: Die Mastektomierate betrug gemäß dem Jahresbericht 2014 (Auditjahr: 2013, Kennzahlenjahr: 2012) im Median 28,6 % , drei Jahre zuvor lag dieser Wert bei 22,2 % . Es erstaunt dabei die hohe Varianz: Die Mastektomierate lag je nach Brustzentrum bei 10,3 % bis 58,5 % !1 <h2>PMRT – die dänischen Studien und deren Umsetzung</h2> Trotz Mastektomie stellt sich die Frage, welche Patientinnen von einer adjuvanten Radiotherapie (RT) profitieren könnten. Studien aus Dänemark bei prä- und postmenopausalen Patientinnen haben einen signifikanten Überlebensvorteil durch die Postmastektomie-RT (PMRT) sowohl bei 1–3 als auch bei ≥4 axillären Lymphknoten(LK)-Metastasen nachgewiesen.2 Da die lokoregionären Rückfallraten in den dänischen Studien höher waren als in vergleichbaren Studien im selben Zeitraum, haben internationale Therapierichtlinien die Empfehlung zur PMRT bei nodal-positiven Patientinnen nicht vorbehaltlos übernommen. So wird in der aktuellen NCCN(National Comprehensive Cancer Network)-Guideline3 die Indikation zur PMRT bei ≥4 befallenen axillären LK gestellt, bei 1–3 sollte eine solche &bdquo;strongly considered“, also ernsthaft in Betracht gezogen werden (Tab. 1). Am Konsensus-Meeting in St. Gallen 2013 haben sich die Panel-Mitglieder bei ≥4 befallenen LK klar für die PMRT ausgesprochen (95 % ), bei 1–3 befallenen LK befürworteten aber nur 30 % der Experten diese Strategie. Hingegen gab es eine Zustimmung von 62 % bei einem Befall von 1–3 befallenen LK und dem Vorliegen von weiteren Risikofaktoren, wobei diese nicht näher definiert wurden.4 <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite141_1.jpg" alt="" width="697" height="235" /> <h2>PMRT – wie weiter?</h2> Bei Patientinnen mit intermediärem Rückfallrisiko (1–3 befallene LK; &bdquo;high risk“ pN0) konnte die Studie SUPREMO(&bdquo;selective use of postoperative radiotherapy after mastectomy“)/BIG 2-04 Ende April 2013 abgeschlossen werden.5 Bis zum Vorliegen erster Ergebnisse wird es aber noch eine Weile dauern. Die Strategie der IBCSG (International Breast Cancer Study Group) bestand darin, insbesondere bei Patientinnen mit 1–3 positiven LK verschiedene Risikokategorien zu definieren.6 Insgesamt wurden in 13 IBCSG-Studien 12.409 Patientinnen mit Mastektomie identifiziert, 8.106 davon ohne PMRT, aber mit adäquater Systemtherapie und einer bekannten Anzahl von befallenen und nicht befallenen axillären LK. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug >15 Jahre. Führende prognostische Parameter für die lokoregionäre Rezidivwahrscheinlichkeit waren die Anzahl befallener, aber auch die Anzahl nicht befallener LK, Alter und Gefäßinvasion. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse bei 1–3 positiven LK und den vorher genannten Faktoren als Beispiel für Patientinnen <40 Jahren. Die 10-Jahres-Lokalrezidivrate variierte dabei innerhalb dieser gut definierten Subgruppe zwischen ca. 10 und 19 % , die axilläre Rückfallrate betrug 2–8 % und die supraklavikuläre Rückfallrate 3–8 % . Eine entsprechende Varianz fand sich auch für Patientinnen in den anderen Alterskategorien. Die DBCG (Danish Breast Cancer Cooperative Group) versuchte ebenfalls, verschiedene Risikogruppen zu definieren. Interessant war, dass die größte Risikoreduktion (RR) von Lokalrezidiven durch die PMRT bei Patientinnen mit hohem Risiko (mindestens 2 von 3 Faktoren: ≥4 positive LK; Tumorgröße >5cm; G3) erreicht werden konnte (absolute RR von Rezidiven: 36 % ). Diese Ergebnisse zeigten jedoch keine Effekte auf das tumorspezifische Überleben nach 15 Jahren. Bei Patientinnen mit mindestens 4 der nachfolgenden 5 Kriterien (<4 positive LK; Tumorgröße <2cm; G1; Östrogen(ER)- und Progesteronrezeptor(PR)-positiv; HER2-negativ) lag die absolute RR lediglich bei 11 % , was aber mit einer Verbesserung des tumorspezifischen Überlebens von ebenfalls 11 % (1:1-Ratio!) einherging.7 Neue Ansätze mit Verwendung von Tumorgewebe der DBCG befassen sich mit der Bedeutung von intrinsischen molekularen Subtypen und einem Genprofil, welches für das Ansprechen auf die PMRT prädiktiv sein soll.8 Erste Ergebnisse sind vielversprechend, aber es bleibt derzeit unklar, ob das identifizierte Genprofil, das an relativ wenig Patientinnen (n=112) validiert werden konnte, auch außerhalb von Dänemark als Prädiktor reproduziert werden kann. Interessant ist, dass sich tripelnegative (TN; [ER- und PR-negativ, HER2-negativ]) Patientinnen hinsichtlich der lokoregionären Rezidivwahrscheinlichkeit deutlich unterscheiden können: Die Prognose für TN mit dem &bdquo;Core basal“-Subtyp war mit anderen molekularen Subtypen vergleichbar, deutlich schlechter hingegen für &bdquo;non-basal“ TN-Karzinome (ER- und PR-negativ; HER2-negativ; CK5/6-negativ; EGF-negativ).9 An dieser Stelle soll noch erwähnt sein, dass bei TN-Patientinnen die PMRT in einer randomisierten Phase-III-Studie zu einem signifikanten Überlebensvorteil geführt hat, und dies, obwohl >80 % der Patientinnen (558 von 681) nodal-negativ waren.10 Die EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) hat vor Kurzem erneut Daten zur PMRT publiziert.11 Dabei wurden 8.135 individuelle Patientendaten aus insgesamt 22 Studien in einer Metaanalyse zusammengefasst. Das Hauptaugenmerk war in der aktuellen Analyse auf Patientinnen mit mindestens einer Level-I/II-Axilladissektion mit vs. ohne PMRT (n=3.786) gerichtet. Bei 700 nodal-negativen Patientinnen wurde kein Vorteil durch die PMRT verzeichnet, bei den 1.314 Patientinnen mit 1–3 positiven LK hingegen führte die PMRT zu einer Reduktion des krankheitsspezifischen Mortalitätsrisikos von ca. 20 % . Dieser Effekt war identisch für Patientinnen sowohl mit 2–3 als auch mit nur einem positiven LK. Der absolute krankheitsspezifische Überlebensvorteil nach 20 Jahren betrug bei 1–3 positiven LK 7,9 % . Es bleibt anzumerken, dass trotz Metaanalyse die Patientenzahlen eher niedrig (z.B. Patientinnen mit nur einem positiven LK: mit PMRT n=145, ohne PMRT n=173) und die Daten zum Teil sehr alt sind (Randomisierungszeitpunkt zwischen 1964 und 1986). Vor allem die EBCTCG-Metaanalyse hat die DEGRO (Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie) zur aktuellen Stellungnahme veranlasst, dass jede nodal-positive Patientin nach Mastektomie eine adjuvante RT erhalten sollte.12 Die oben erwähnten NCCN-Guidelines haben sich – zumindest bis jetzt (Zugriffsdatum 24. 11. 2014) – nicht geändert. <img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Onko_1501_Weblinks_Seite141_2.jpg" alt="" width="1010" height="424" /> <h2>Relevanz dieser Daten in Zeiten der Sentinel-Lymphonodektomie?</h2> Der Verzicht auf eine axilläre Dissektion bei positivem Sentinel-LK nimmt zu. Selbst vor Publikation der Studien ACOSOG Z001113 (+/– Axilladissektion bei 1–2 Mikro-/Makrometastasen), IBCSG 23-0114 (+/– Axilladissektion bei Mikrometastasen) und AMAROS15 (Axilladissektion versus axilläre/regionäre RT bei Mikro-/Makrometastasen) – alle ergaben keinen Vorteil für die Axilladissektion – wurde gemäß einer nationalen Datenbank in den USA in 45,2 % bei Sentinel-Mikrometastase/n und in 17 % der Fälle bei Sentinel-Makrometastase/n auf die Axilladissektion verzichtet.16 Diese Zahlen dürften weiter zunehmen. Was sind die Konsequenzen und wie sollen wir zukünftig vorgehen, wenn wir die genaue Anzahl befallener Lymphknoten nicht mehr kennen? Leider gibt es nur wenige klinische Daten zur Wertigkeit der RT bei positivem Sentinel-LK nach Mastektomie. Die Mastektomierate in den soeben erwähnten Studien betrug (in der Reihenfolge der Aufzählung) 0 % , 9 % bzw. 17 % . Da gemäß den Studiengruppen mit Axilladissektion13, 15 weitere LK-Metastasen bei positivem Sentinel-LK in ca. 30 % zu erwarten sind, ist in Analogie zu obigen Daten die PMRT zumindest bei Vorliegen einer Makrometastase gerechtfertigt. Abschließend muss festgehalten werden, dass die Diskussion über die PMRT nur in Zusammenschau mit der regionären RT geführt werden kann. Letztere kann zu einem kleinen, aber signifikanten Überlebensvorteil führen.17 Bei diesen Studien wurde in der Regel auch eine lokale Radiatio durchgeführt. <h2>Fazit</h2> Die PMRT ist bei ≥4 befallenen Lymphknoten gut etabliert. Bei 1–3 positiven LK ist aufgrund der Publikationen der EBCTCG und DEGRO mit einer Zunahme der Indikationsstellung zu rechnen. Trotzdem wird voraussichtlich die individuelle Risikokonstellation bei diesen Patientinnen nach wie vor mit in Betracht gezogen werden. Bei pN0 wird auf die PMRT verzichtet, außer es liegt ein größerer Primärtumor (T4; T3 mit Risikofaktoren) oder eine R1-Situation vor. Interessant dürften weitere Daten bei nodal-negativen, tripelnegativen Karzinomen werden. Bei (einer) Sentinel-Makrometastase/n ohne Axilladissektion erscheint die PMRT mit regionärer RT indiziert. Liegt lediglich eine Mikrometastasierung ohne sonstige Risikokonstellation vor, werden die meisten Zentren wohl auf die PMRT verzichten. Quelle: Institut für Radiotherapie, Zürich E-Mail: guenther.gruber@hirslanden.ch Quelle: Update Mamma (Radioonkologie/ Radiologie), Vortrag „Radiotherapie nach Mastektomie“, 23. ABCSG-Jahrestagung, 7.–8. November 2014, Saalfelden <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 http://www.krebsgesellschaft.de/deutsche-krebsgesellschaft-wtrl/deutsche-krebsgesellschaft/zertifizierung/jahresberichte.html (Zugriff: 24. 11. 2014) 2 Overgaard M et al: Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more posi- tive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials. Radiother Onco 2007; 82(3): 247-53 3 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (Zugriff: 24. 11. 2014) 4 Goldhirsch A et al: Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24(9): 2206-2223 5 http://supremo-trial.com/news.asp (Zugriff: 24. 11. 2014) 6 Karlsson P et al; International Breast Cancer Study Group: Patterns and risk factors for locoregional fai- lures after mastectomy for breast cancer: an International Breast Cancer Study Group report. Ann Oncol 2012; 23(11): 2852-2858 (Tabelle S2 im Supplement) 7 Kyndi M et al: High local recurrence risk is not associated with large survival reduction after postmast- ectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: a subgroup analysis of DBCG 82 b&c. Radiother Oncol 2009; 90(1): 74-79 8 Tramm T et al: Development and validation of a gene profile predicting benefit of postmastectomy radio- therapy in patients with high-risk breast cancer: a study of gene expression in the DBCG82bc cohort. Clin Cancer Res 2014; 20(20): 5272-5280 9 Tramm T et al: Relationship between the prognostic and predictive value of the intrinsic subtypes and a validated gene profile predictive of loco-regional control and benefit from post-mastectomy radiotherapy in patients with high-risk breast cancer. Acta Oncol 2014; 53(10): 1337-1346 10 Wang J et al: Adjuvant chemotherapy and radiotherapy in triple-negative breast carcinoma: a prospective randomized controlled multi-center trial. Radiother Oncol 2011; 100(2): 200-204 11 EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group): Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383(9935): 2127-2135 12 Wenz F et al; Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO): DEGRO practical guidelines for radiotherapy of breast cancer IV: radiotherapy following mastectomy for invasive breast cancer. Strahlenther Onkol 2014; 190(8): 705-714 13 Giuliano AE et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 2011; 305(6): 569-575 14 Galimberti V et al; International Breast Cancer Study Group Trial 23-01 investigators: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013; 14(4): 297-305 15 Donker M et al: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinelnode in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 2014; 15(12): 1303-1310 16 Bilimoria KY et al: Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27(18): 2946-2953 17 Budach W et al: Adjuvant radiotherapy of regional lymph nodes in breast cancer – a meta-analysis of randomized trials. Radiat Oncol 2013; 8: 267. doi:10.1186/1748-717X-8-267 </div>

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