Neoadjuvante Therapie mit dualer ICI-Blockade am effektivsten

Die neoadjuvante Therapie des resezierbaren Melanoms im klinischen Stadium III mit Hochrisiko verbessert die Prognose von Betroffenen deutlich. Eine gepoolte Analyse arbeitete heraus, dass eine duale Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren den grössten Nutzen bringt.

Die PD-1- und CTLA4-gerichtete Immuntherapie (ICI) und die zielgerichtete Therapie (TT) gegen BRAF/MEK haben die Therapie des malignen Melanoms revolutioniert. Sie sind nun der Standard bereits im neoadjuvanten Setting. Welche der Wirkmechanismen im neoadjuvanten Setting den grössten Nutzen bringen, war bislang eine viel diskutierte Frage. Das International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC) hatte dazu in einer ersten gepoolten Analyse Daten von 189 Patient:innen mit neoadjuvanter Therapie ausgewertet. 51 Erkrankte hatten BRAF-MEK-Inhibitoren, 35 einen PD-1-Inhibitor und 103 die doppelte Immunblockade mit PD-1- und CTLA4-Inhibitor erhalten. Es zeigte sich ein deutlicher Unterschied bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) von Patient:innen, die eine pathologische Komplettremission (pCR) oder fast eine pCR erreicht hatten (24-Monats-PFS-Rate: 89 % bzw. 100 %), und Patient:innen mit pathologischer partieller Remission (pPR) und fehlendem Ansprechen (pNR) (24-Monats-PFS-Rate: 61 % bzw. 30 %).

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,8 Monaten konnten nun aktualisierte Ergebnisse und eine erweiterte Population ausgewertet werden. Insgesamt wurden die Daten von 818 Patient:innen analysiert, von denen 633 an klinischen Studien teilgenommen hatten. Das mediane Alter der Betroffenen betrug 59 Jahre und bei 58 % wurde eine BRAF-Mutation identifiziert. Im Median wurden die Patient:innen in klinischen Studien 6 Wochen neoadjuvant behandelt, ausserhalb von klinischen Studien 9 Wochen. 75 % aller Patient:innen erhielten eine Immuntherapie, 11 % eine zielgerichtete Therapie und 15 % einen ICI plus TT. Eine komplette oder fast komplette Remission erreichten 56 % der Patient:innen, mit BRAF/MEK-Inhibierung 51 % und mit ICI 58 %. Kein Ansprechen zeigten 30 % der Patient:innen, 27 % unter BRAF/MEK-Blockade und 30 % unter ICI. Innerhalb der Immuntherapie waren kombinierte ICI der alleinigen PD-1-Blockade überlegen.

Ein ereignisfreies Überleben (EFS) nach 3 Jahren wurde für 74 % der Patient:innen mit Immuntherapie, 72 % mit ICI plus TT und 37 % mit BRAF/MEK-Inhibitoren gesehen, wobei die nicht stattgefundene Operation ebenfalls als Ereignis gewertet wurde (n=36). Mit einer ICI-Kombination lag die 3-Jahres-EFS-Rate bei 78 %, mit alleiniger PD-1-Blockade bei 64 %. Auch bei der erweiterten Analyse war das rezidivfreie Überleben (RFS; nur Patient:innen mit Operation) mit (fast) Komplettremission länger als mit pPR oder pNR. Nach drei Jahren lebten 88–89 % bzw. 68 % bzw. 40 % der Kohorten rezidivfrei. Die BRAF-MEK-Blockade führte zu einer 3-Jahres-RFS-Rate von 68 % bzw. 55 % bei (fast) pCR, aber nur zu 15 % bei pPR und 13 % bei pNR. Im Gegenzug waren mit ICI 93–95 % der Patient:innen nach 3 Jahren ohne Rezidiv, 79 % mit pPR und 43 % mit pNR. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) lagen die 3-Jahres-Raten für ICI, ICI plus TT und BRAF/MEK bei 87 %, 84 % und 81 %. Entsprechend dem Ansprechen lebten 97–100 % der Patient:innen mit (fast) pCR, 86 % mit pPR und 70 % mit pNR.

Fazit: Die höchsten Raten an tiefem Ansprechen, rezidiv- und ereignisfreiem Überleben wurden mit ICI-Kombinationen erreicht. Die Hinzunahme von BRAF-MEK-Inhibitoren brachte keinen substanziellen Zusatznutzen. Neoadjuvante TT sind nicht so effektiv wie ICI. Als nächste Schritte müssten die neoadjuvante Therapie noch mehr in die Routinebehandlung integriert und Biomarker für die Selektion von Patient:innen, die unter alleiniger PD-1-Inihibierung versus die kombinierte ICI-Therapie profitieren, identifiziert werden.