Frühes Hormonrezeptor-positives Mammakarzinom

Das San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2021 bot neue Einblicke in mögliche Therapieoptionen beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom. Neben den Studien PALLAS zu Palbociclib und CCTGMA.32 zu Metformin wurden auch verschiedene Metaanalysen präsentiert. Darüber hinaus gab es zu RxPONDER ein neues Update.

PALLAS-Studie

Michael Gnant präsentierte die finale Analyse der PALLAS-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie. Es ist bekannt, dass das klinische Outcome beim frühen Hormonrezeptor-positiven (HR+) Mammakarzinom durch multidisziplinäre Therapieansätze eklatant verbessert wird. Trotzdem treten immer wieder Rezidive auf, vor allem bei Hochrisikopatienten.

Im metastasierten Setting konnten durch den Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren überragende Vorteile in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) erzielt werden – für Ribociclib sogar für das Gesamtüberleben.¹ Somit drängt sich die Frage auf, inwieweit CDK4/6-Inhibitoren auch beim frühen Mammakarzinom einen Nutzen haben könnten.

In die PALLAS-Studie wurden Patientinnen im Stadium II–III mit HR+, HER2-negativem (HER2–) Mammakarzinom eingeschlossen. Voraussetzung für den Studieneinschluss war die abgeschlossene operative Therapie ± Radiatio. Insgesamt konnten 5600 Patientinnen eingeschlossen werden. Nach 1:1-Randomisierung erhielten die Patientinnen im experimentellen Arm Palbociclib für 2 Jahre in Kombination mit einer endokrinen Therapie (Aromataseinhibitor oder Tamoxifen ± GnRH-Analogon; ET) für insgesamt 5 Jahre. Im „Standard of Care“-Arm wurde eine endokrine Monotherapie verabreicht.

Nach einem medianen Follow-up von 31 Monaten konnte mit einer HR von 0,96 kein Unterschied in der 4-Jahres-Rate des Überlebens ohne invasive Erkrankung („invasive disease-free survival“; iDFS) erzielt werden: Die iDFS-Rate nach 4 Jahren lag für Palbociclib + ET bei 84,2%, für ET bei 84,5%. Auch eine längere Palbociclib-Einnahme oder eine Dosisintensivierung führten zu keiner Verlängerung des iDFS.

Leider zeigten sich sehr klare Studienergebnisse:

• Es gibt keinen Vorteil durch die adjuvante Hinzunahme von Palbociclib.

• Die negativen Studienergebnisse sind unabhängig von der Dosisintensität – auch bei Patientinnen mit geplanter Dosisintensität ergab sich kein Vorteil.

• Eine Reihe von translationalen Analysen zur Erklärung der negativen Resultate ist geplant.

Diskutiert werden muss in diesem Zusammenhang, ob ggf. eine kontinuierliche Gabe von CDK4/6-Inhibitoren beim frühen Mammakarzinom (eBC) effektiver ist. Diese Hypothese wird durch die positiven Ergebnisse der MonarchE-Studie unterstützt.

Jedoch sind die Studien MonarchE und PALLAS nicht direkt vergleichbar: In MonarchE wurden High-Risk-Patientinnen eingeschlossen und statt Palbociclib wurde Abemaciclib kontinuierlich verabreicht. Die endgültige Interpretation dieser unterschiedlichen Ergebnisse ist weiterhin offen.

CCTGMA.32-Studie

Der Anti-Krebs-Effekt von Metformin ist in der Epidemiologie wie auch aus präklinischen Studien bekannt.² Erklärt wird dieser Effekt durch eine indirekte Wirkung von Metformin durch physiologische Veränderungen oder direkt mittels mitochondrialer Effekte auf den LKB1/AMPK/mTOR- Pathway. Auch wissen wir, dass Übergewicht und hohe Insulinspiegel einen negativen prognostischen Effekt bei Mammakarzinompatientinnen aufweisen.

In dieser aktuellen Analyse wird untersucht, ob Metformin das Outcome verbessert. Diese placebokontrollierte adjuvante Phase-III-Studie zeigte in der primären Analyse keine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens von Mammakarzinompatientinnen durch Gabe von Metformin, unabhängig vom Östrogenrezeptor-/Progesteronrezeptor-Status.Ein schwaches Signal konnte beim HER2+ Mammakarzinom gezeigt werden – weitere Untersuchungen sind sinnvoll!

Übergewicht und körperliche Aktivität bleiben evidenzbasierte Prognoseparameter und sind nicht ersetzbar durch die medikamentöse Intervention mit Metformin.

Aromataseinhibitoren in der Prämenopause

Rosie Bradley aus Oxford präsentierte eine Metaanalyse von 7030 eingeschlossenen Frauen, die entweder einen Aromataseinhibitor oder Tamoxifen in Kombination mit ovarieller Suppression erhalten hatten (Abb. 1). Das 15-Jahres-Risiko, an HR+ Brustkrebs zu sterben, kann durch die adjuvante Gabe von Tamoxifen um ein Drittel gesenkt werden (ECTCG, 2005).³ Bei postmenopausalen Frauen sind Aromatasehemmer noch viel effektiver.

Gegenstand dieser aktuellen Oxford-Metaanalyse ist die Frage, ob bei prämenopausalen Frauen der Einsatz von Aromataseinhibitoren mit zusätzlicher ovarieller Suppression effektiver ist als Tamoxifen.

Den größten Benefit in Bezug auf die Rezidivrate zeigen Aromataseinhibitoren in den ersten 4 Jahren, in den Jahren 5–9 ist kein weiterer Benefit gegeben, aber auch kein negativer Effekt. In Bezug auf die Fernmetastasierung und Mortalitätsrate konnte kein Effekt gezeigt werden. Wie zu erwarten traten deutlich mehr Knochenbrüche unter Aromataseinhibitoren (5% versus 3,8% unter Tamoxifen) auf.

Zusammenfassend kann gesagt werden:

• Aromataseinhibitoren in Kombination mit ovarieller Suppression reduzieren das Rezidivrisiko um 21% und die Fernmetastasierungsrate um 17%.

• Allerdings ist kein Effekt auf die Mortalität oder das Gesamtüberleben (OS) gegeben.

• Es treten mehr Frakturen unter Aromatasehemmern auf.

• Ein längeres Follow-up ist notwendig.

Update von SOFT und TEXT nach 13 Jahren medianem Follow-up

Die kombinierte SOFT/TEXT-Analyse (Abb. 2) zeigt nach median 9 Jahren Follow-up, dass adjuvantes Exemestan plus ovarielle Suppression versus Tamoxifen plus ovarielle Suppression das krankheitsfreie Überleben („disease-free survival“; DFS) und das Überleben frei von Krankheitsrezidiv („disease recurrence-free interval“; DRFI) bei prämenopausalen Frauen mit eBC verbessert, nicht jedoch das OS. Es besteht ein Langzeitrisiko für Rezidive beim HR+ Mammakarzinom, weshalb speziell in dieser Situation eine lange Nachbeobachtung für eine verwertbare Ergebnisinterpretation essenziell ist.

Die ovarielle Suppression zusätzlich zu Tamoxifen oder Aromataseinhibitoren führt zu einer Verlängerung von DFS und OS in der High-Risk-Situation. Das führt zu einer Reduktion des Rezidivrisikos um 20% durch Aromataseinhibitoren in Kombination mit ovarieller Suppression. Allerdings wird das OS kaum bzw. nur marginal verbessert. Nebenwirkungen unter Aromataseinhibitoren sind wesentlich häufiger als mit Tamoxifen – insbesondere pathologische Frakturen.

Stellenwert von Anthrazyklinen

Eine weitere Metaanalyse untersuchte den Stellenwert von Anthrazyklin-freien Chemotherapieregimen an insgesamt 16500 eingeschlossenen Probandinnen. Frühere Metaanalysen zeigten bis zu ein Drittel weniger Rezidive durch Anthrazyklin- und Taxan-haltige Regime versus keine Chemotherapie. Aus Sorge wegen der Kardiotoxizität und des Leukämierisikos unter Anthrazyklinen wurden vermehrt taxanhaltige Regime ohne Anthrazykline (besonders Docetaxel und Cyclophosphamid) eingesetzt. In mehreren Studien konnten unterschiedliche Resultate bezüglich Benefit und Risiko erhoben werden. In dieser aktuellen Oxford-Metaanalyse wird untersucht, inwieweit Anthrazykline zu einer Effektivitätssteigerung führen.

Wenn Anthrazykline zusätzlich zur gleichen Dosis von Taxanen gegeben werden, führt dies zu einer Steigerung der Effektivität der Chemotherapie mit einem 10-Jahres-Rezidivrisiko von 21% versus 12%. Wenn Anthrazykline sequenziell verabreicht werden, ergibt sich keine Effektivitätssteigerung. Allerdings muss erwähnt werden, dass „dose-dense“ Schemata nicht gesondert untersucht wurden, ebenso keine HER2+ Mammakarzinome. Somit ist die Frage nach dem Stellenwert noch nicht final geklärt.

Update RxPONDER

Am SABCS 2020 wurde präsentiert, dass v.a. Frauen mit einem RS 0–25 in keiner Subgruppe von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren. Prämenopausale Frauen mit einem RS 0–25 profitierten von einer Chemotherapie vor endokriner Therapie: 46% Reduktion von iDFS-Ereignissen in allen Subgruppen! Postmenopausale Frauen mit 1–3 positiven Lymphknoten und einem RS 0–25 können wahrscheinlich auf eine adjuvante Chemotherapie verzichten.

In dieser Analyse wurden Updates v.a. zu prämenopausalen Frauen präsentiert. Gezeigt werden konnte eine Verbesserung der Prognose bei prämenopausalen Patientinnen mit 1–3 positiven Lymphknoten und einem RS <25 in Bezug auf das DFS durch die Hinzugabe einer Chemotherapie.

Bei Mikrometastasen ist ein möglicher Benefit einer Chemotherapie gegeben, jedoch ist hier die Datenlage sehr dünn. Patientinnen mit wieder einsetzender Menstruation nach Chemotherapie haben möglicherweise ein schlechteres Outcome.

Literatur: