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Ist Prostatakrebs genetisch bedingt?
<p class="article-intro">Seit einigen Jahren ist auch in der Öffentlichkeit zunehmend bekannt, dass ein familiäres Auftreten von Brustkrebs sich teilweise auf angeborene Mutationen in unterschiedlichen Genen zurückführen lässt, was sich auch durch Bluttests bestimmen lässt und bei Vorhandensein solcher Mutationen zu differenzierten Empfehlungen in Bezug auf Vorsorge, aber auch Behandlung führen kann. Insbesondere Mutationen in den Genen BRCA1 und 2 sind als häufigste Ursache für das familiäre Brust- und Ovarialkarzinomsyndrom bekannt.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Genetisch bedingte Anlagen sind eine wichtige Ursache für Prostatakarzinom.</li> <li>Die häufigste monogenetische Ursache ist ein mutiertes BRCA2-Gen.</li> <li>Eine genetische Testung bei ausgewählten Patienten (z.B. junge Patienten, aggressives Karzinom, metastasiertes Stadium) ist medizinisch sinnvoll, aber noch nicht in Guidelines aufgeführt.</li> </ul> </div> <p>Weniger bekannt ist, dass sich auch bei 10–20 % der Patienten mit Prostatakrebs anamnestisch eine familiäre Häufung erschliesst. Die Definition eines familiären Prostatakarzinoms verlangt zwei Verwandte, die jung, d.h. bis zum 56. Altersjahr, an Prostatakrebs erkrankt sind, oder das Auftreten von Prostatakrebs in drei aufeinanderfolgenden Generationen, wobei die Vererbung über die mütterliche oder väterliche Linie erfolgen kann.<br /> Dass das gehäufte familiäre Auftreten nicht auf gemeinsamen Umwelteinflüssen beruht, sondern vor allem durch genetische Faktoren bedingt ist, lässt sich an Zwillingsstudien zeigen. So weisen eineiige Zwillinge, die ein identisches Erbgut haben, ein vierfaches höheres Risiko einer konkordanten Prostatakarzinomerkrankung auf als zweieiige Zwillinge, bei denen nur die Hälfte der Gene identisch ist. In einer grossen nordischen Zwillingsstudie<sup>1</sup> zeigte sich, dass etwa 57 % der Prostatakarzinominzidenz durch genetische Faktoren erklärt werden können. Dieser Anteil ist ähnlich hoch wie bei Melanomen, aber deutlich höher als bei Brustoder Kolonkarzinomen.</p> <h2>BRCA-Mutationen</h2> <p>Diese genetische Disposition kann in einer Minderheit von Fällen auf relativ seltene Gene zurückgeführt werden, mit allerdings hoher Penetranz. Das häufigste Gen mit einer Disposition zu Prostatakrebs ist – wie beim hereditären Brust- und Ovarialkarzinom – das BRCA-Gen, speziell das BRCA2-Gen. Bei einem mutierten BRCA2- Gen ist das Risiko, in früherem Alter an einem Prostatakarzinom zu erkranken, 4,5-mal höher als bei gleichaltrigen Männern und liegt bei ca. 20 % bis zum 70. Altersjahr. Mit BRCA2-Mutationen assoziierte Prostatakarzinome sind aggressiver und führen häufiger und früher zu Metastasen und zum Tod.<br /> Die Häufigkeit derartiger Genmutationen variiert in unterschiedlichen Studien stark, vor allem in Abhängigkeit vom untersuchten Patientenkollektiv. Knapp 3 % der Männer mit Prostatakrebs vor dem 56. Altersjahr weisen eine pathogene Mutation des BRCA2-Gens auf, bei der Gesamtheit der Männer mit Prostatakarzinom liegt diese Rate jedoch bei nur 0,45 % .</p> <h2>Weitere Genmutationen bei Prostatakrebs</h2> <p>Neben mutierten BRCA-Genen können auch andere Gene, wenn mutiert, zu Prostatakrebs führen. Weitere Untersuchungen konnten auch Veränderungen im HOXB13- Gen mit Prostatakarzinom in Verbindung bringen.<br /> So fanden sich bei 692 Männern mit metastasiertem Prostatakrebs in 82 Fällen, also in 11,8 % , Mutationen in einem der erwähnten Gene (BRCA2 in 5,3 % , ATM in 1,6 % , CHEK2 in 1,9 % , RAD51D in 0,4 % und PALB2 in 0,4 % ).<sup>2</sup> Diese Häufigkeit ist deutlich höher als in lokalisierten Stadien. Wie BRCA haben diese Gene meist eine Funktion in der Reparatur und Aufrechterhaltung der DNA.<br /> Einer der Autoren, Peter Nelson, folgerte daraus, dass die Resultate ein überzeugendes Argument für eine Keimbahntestung bei diesen Patienten darstellen.<br /> Eine weitere Studie zeigt, dass es aufgrund der Häufigkeit von gefundenen Keimbahnmutationen auch durchaus Sinn machen könnte, genetische Untersuchungen in nicht metastasierten Stadien durchzuführen, wenn gewisse Risikokonstellationen vorliegen, wie eine Familienanamnese von Prostata- oder Brustkrebs oder bei T3-Stadien und einem Gleason-Score von >7.<sup>3</sup></p> <h2>Paneldiagnostik</h2> <p>Die Erfassung solcher Mutationen kann heutzutage durch Paneltests, die gleichzeitig mittels hocheffizienter Methoden viele Gene gleichzeitig sequenzieren (NGS, „next generation sequencing“), auf schnellere und kostengünstigere Art erfolgen als früher mit sequenziellen Genuntersuchungen. Es gibt bereits eine Vielzahl solcher Paneltests, die von Universitäten wie auch kommerziellen Labors angeboten werden. Ein solcher Test, der die oben erwähnten Gene erfassen kann, ist der MyRisk-Test von Myriad.<br /> Das Wissen um solche Mutationen kann die Behandlungsstrategie ändern, aber auch zur Testung von Familienangehörigen führen und damit eine entsprechende Vorsorge ermöglichen. Selbst die Therapieplanung wird durch das Wissen um diese genetischen Mutationen beeinflusst. So ist bekannt, dass Platine bei Vorhandensein von solchen Mutationen besonders gut wirken. Diese gute Wirksamkeit zeigte sich in einer retrospektiven Studie.<sup>4</sup> Schon frühe Phase-II-Studien mit dem PARP-Inhibitor Olaparib ergaben ein gutes Ansprechen bei Prostatakarzinom mit BRCA2-Mutationen.</p> <h2>Therapien beim Prostatakarzinom</h2> <p>Mutationen von BRCA2, aber auch anderen Genen, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen, können einerseits angeboren sein und somit sowohl im Blut wie im Tumor selber nachweisbar sein, aber andererseits in weiteren Fällen nur im Tumor gefunden werden. Für die Therapiewahl macht dies keinen Unterschied.<br /> Mateo et al. haben in einer innovativen Studie zeigen können, dass, falls im Tumorgewebe Mutationen in den oben erwähnten Genen gefunden wurden, das Ansprechen auf eine Therapie mit Olaparib sehr gut war. Von 50 Patienten mit vorbehandeltem kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom fanden sich bei 16 Patienten (32 % ) solche Mutationen. In diesen Fällen konnte ein Ansprechen auf Olaparib in 14/16 Fällen (88 % ) gezeigt werden.<sup>5</sup><br /> Diese Veröffentlichung führte zu vielen weiteren Studien mit PARP-Inhibitoren, die aktuell durchgeführt werden bzw. in Planung sind. Es gibt bereits mehrere unterschiedliche PARP-Inhibitoren wie Niraparib und Rucaparib, die in Monotherapie oder unterschiedlichen Kombinationen wie mit hormonellen Therapien oder einer Immuntherapie mit Durvalumab (Anti-PDL1) bereits in Phase-III-Studien untersucht werden.<br /> Auch für die Vorsorge können sich im Wissen um eine BRCA-Mutation Änderungen ergeben. So empfehlen die NCCNGuidelines, bei solchen Männern ein PSAScreening schon ab 45 Jahren durchzuführen.</p> <h2>Genetische Beratung</h2> <p>Die Häufigkeit solcher Mutationen wie auch mögliche Auswirkungen auf die Familie sowie unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten belegen, dass es jetzt gute medizinische Gründe gibt, bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom mehr als bisher nach solchen Mutationen zu suchen.<br /> Die nationalen und internationalen Richtlinien für genetische Testungen und deren Bezahlung durch die Krankenkassen sind zurzeit allerdings noch nicht darauf eingestellt, d.h., solche Testungen sind keine kassenpflichtigen Leistungen. Änderungen in den Richtlinien wie auch in der Regulierung der Kostenübernahme durch die Versicherer sind in den nächsten Jahren zu erwarten.<br /> In der Schweiz dürfen medizinische Genetiker und Kliniker, die sich in der NCPTC(Network for Cancer Predisposition, Testing and Counseling)-Gruppe der SAKK treffen, auf Kosten der Krankenkassen indizierte genetische Tests veranlassen. Heute stellen sich meistens Frauen mit Brust- oder Ovarialkarzinom für eine genetische Beratung vor, manchmal geht es um das Lynch-Syndrom, nur selten jedoch werden Patienten mit Prostatakrebs für eine genetische Beratung zugewiesen. Hand in Hand mit der steigenden Zahl an Studien und Publikationen interessieren sich immer mehr Urologen dafür und wollen sich entsprechend weiterbilden.</p> <h2>Genmutationen mit geringer Penetranz</h2> <p>Neben diesen eher seltenen Genen mit hoher Penetranz existiert auch eine Vielzahl von Genmutationen und Genvarianten, die das Risiko eines Prostatakarzinoms zwar erhöhen, aber nur wenig, die also eine nur geringe Penetranz aufweisen. In grossen Studien, welche den Einfluss von unterschiedlichsten Genvarianten prüfen (GWAS, „Genome Wide Association Studies“) fanden sich über 100 SNPs, also Genvarianten, welche allein oder in Kombinationen zu einer erhöhten Prostatakarzinominzidenz führen. Ein Beispiel sind Genvarianten, die mit der Grösse eines Menschen in Verbindung stehen. Die Grösse ist assoziiert mit Genen, die einen Zusammenhang mit der Expression von IGF1 und IGF1-Rezeptor haben, welche auch als Treiber von Prostatakarzinom gelten.<sup>6</sup><br /> Aber auch unter Einbezug dieser Gene kann mit dem heute bekannten Wissen nur ein Teil der familiären Prostatakarzinome auf eine definierte genetische Ursache zurückgeführt werden.</p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Mutierte Gene mit Disposition zum hereditären Prostatakarzinom sind häufiger als früher angenommen, und zwar vor allem bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Prostatakarzinom oder ungünstigen Prognosefaktoren wie Gleason >7. Genetische Beratung und Testung können dem Patienten bei der Auswahl von Medikamenten helfen und auch Familienangehörigen eine angepasste Vorsorge ermöglichen oder andererseits den Druck aufgrund der Möglichkeit einer familiären Tumorbelastung wegnehmen. Die weite Umsetzung dieser Erkenntnisse in die Klinik erfordert noch zusätzliche Studien, wie auch eine Anpassung von Richtlinien und Regeln für die Übernahme der Kosten genetischer Untersuchungen.</div></p>
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<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Mucci J, Harris J: Familial risk and heritability of cancer among twins in nordic countries. JAMA 2016; 315: 68-76 <strong>2</strong> Pritchard C et al.: Inherited DNA-repair gene mutations in men with metastatic prostate cancer. NEJM 2016, 375: 443-53 <strong>3</strong> Giri VN et al.: Inherited mutations in men undergoing multigene panel testing for prostate cancer: emerging implications for personalized prostate cancer genetic evaluation. J Precis Oncol 2017; doi: 10.1200/ PO.16.00039 <strong>4</strong> Pomerantz MM et al.: The association between germline BRCA2 variants and sensitivity to platinum- based chemotherapy among men with metastatic prostate cancer. Cancer 2017; 123(18): 3532-9 <strong>5</strong> Mateo J et al.: DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1697-708 <strong>6</strong> Lophatananon A et al.: Height, selected genetic markers and prostate cancer risk: results from the PRACTICAL consortium. Br J Cancer 2017; 117(5): 734-43</p>
</div>
</p>
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