5-Jahres-Überlebensdaten zu Ibrutinib bei therapienaiven und rezidivierten/refraktären Patienten

<p class="article-intro">Für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) stehen in der Erstlinientherapie je nach Eignung des Patienten verschiedene Chemotherapieregime zur Verfügung. Weisen Patienten eine 17p-Deletion und/oder eine TP53-Mutation auf oder rezidivieren Patienten nach der Erstlinientherapie, so stehen zielgerichtete Therapien, wie der Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitor Ibrutinib, zur Verfügung. Bei der Jahresversammlung der American Society of Hematology wurden zwei wichtige Studien zur Behandlung mit Ibrutinib präsentiert, die unter anderem auf den Vorteil durch einen frühen Einsatz der Substanz hinweisen.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Ibrutinib bildet eine kovalente Bindung mit Cys-481 im aktiven Zentrum der Bruton-Tyrosinkinase und inhibiert damit die Aktivierung der Signalwege des B-Zell- Antigen- und des Zytokin-Rezeptors. Ibrutinib (Imbruvica^&reg;) ist f&uuml;r die Behandlung erwachsener Patienten mit CLL sowohl in der rezidivierten und refrakt&auml;ren Situation als auch in der Erstlinie als Monotherapie zugelassen. Im Vergleich mit der Ofatumumab-Therapie verl&auml;ngerte Ibrutinib in der randomisierten, unverblindeten Phase-III-Studie RESONATE (PCYC-1112) das progressionsfreie &Uuml;berleben (PFS; HR: 0,215), das Gesamt&uuml;berleben (OS; HR: 0,387) und das Ansprechen (62,6 % vs. 4,1 % ) bei Patienten mit Vorbehandlung signifikant.¹ Nun liegen erstmals Studienergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von f&uuml;nf Jahren vor. In San Diego pr&auml;sentierte Susan O&acute;Brien, Houston, USA, die Ergebnisse der Phase-II-Studie PCYC-1102/1103, die Ibrutinib als Monotherapie bei 31 therapienaiven (TN) und 101 rezidivierten/refrakt&auml;ren (R/R) Patienten pr&uuml;fte.²</p> <h2>Gute Vertr&auml;glichkeit erlaubt langes Verbleiben auf Therapie</h2> <p>Ibrutinib ist die erste Wirksubstanz der Klasse der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren und erlaubt eine chemotherapiefreie Behandlung der CLL. In der Phase-Ib/IIStudie PCYC-1102 und der Erweiterungsstudie PCYC-1103 wurden die Effektivit&auml;t und Vertr&auml;glichkeit bei therapienaiven und rezidivierten/refrakt&auml;ren Patienten nachgewiesen.^3&ndash;5<br /> Insgesamt wurden 132 Patienten mit CLL/SLL einmal t&auml;glich mit Ibrutinib in den Dosierungen 420mg oder 840mg behandelt. In der Kohorte der therapienaiven Patienten betrug das mediane Alter 71 Jahre und etwa drei Viertel der Patienten waren 70 Jahre oder &auml;lter. 74 % der Patienten waren in einem sehr guten Allgemeinzustand (ECOG PS 0) und 26 % in einem guten Zustand (ECOG PS 1). An zytogenetischen Aberrationen wurden eine del(17p) bei 6 % , eine del(11q) bei 3 % , eine Trisomie 12 bei 26 % , eine del(13q) bei 55 % und ein komplexer Karyotyp bei 13 % der Patienten identifiziert. Etwa die H&auml;lfte wies einen unmutierten IGHV-Status auf. Im Vergleich dazu waren Patienten der rezidivierten/ refrakt&auml;ren Kohorte j&uuml;nger (medianes Alter 64 Jahre), zeigten einen schlechteren Allgemeinzustand (ECOG PS 0: 43 % , PS 1: 53 % ) und wiesen h&auml;ufiger zytogenetische Aberrationen auf: del(17p): 34 % , del(11q): 35 % , Trisomie 12: 12 % , del(13q): 47 % , komplexer Karyotyp: 37 % . 78 % der Patienten waren nicht IGHV-mutiert.<br /> Die Patienten waren zur Zeit der Auswertung im Median 62 Monate (TN) bzw. 49 Monate (R/R) in der Studie. Die Studienmedikation wurde bei 24 % (R/R) bzw. 16 % (TN) der Patienten weniger als ein Jahr gegeben und in 35 % (R/R) bzw. 77 % (TN) der F&auml;lle mehr als vier Jahre. Nach f&uuml;nf Jahren Nachbeobachtungszeit waren noch 65 % (TN) bzw. 30 % (R/R) der Studienteilnehmer unter Therapie. Nur 3 % (TN) bzw. 33 % (R/R) der Patienten brachen die Therapie aufgrund eines Progresses und 19 % (TN) bzw. 21 % (R/R) aufgrund von Nebenwirkungen ab.</p> <h2>Anhaltendes Ansprechen auch bei ung&uuml;nstiger Zytogenetik</h2> <p>Ein Ansprechen wurde insgesamt bei 89 % der Studienteilnehmer gesehen. Therapienaive Patienten zeigten in 29 % der F&auml;lle als bestes Ansprechen eine Komplettremission (CR), in 55 % der F&auml;lle eine partielle Remission (PR) und in 3 % der F&auml;lle eine partielle Remission mit Lymphozytose (PR-L). Die mediane Dauer des Ansprechens war mit einer Nachbeobachtungszeit von median 62 Monaten noch nicht erreicht.<br /> In der Kohorte der rezidivierten und refrakt&auml;ren Patienten zeigten 10 % , 76 % und 3 % eine CR, PR bzw. PR-L. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 56,8 Monate. Bez&uuml;glich der Hochrisikoaberrationen sprachen 97 % der R/R-Patienten mit 11q-Deletion auf Ibrutinib an, 90 % mit unmutiertem IGHV, 90 % mit komplexem Karyotyp und 79 % mit 17p-Deletion.</p> <h2>Einsatz in fr&uuml;her Therapielinie f&uuml;hrt zu l&auml;ngerem progressionsfreiem &Uuml;berleben</h2> <p>Insgesamt wurde bei den eingeschlossenen therapienaiven Patienten das mediane PFS und OS noch nicht erreicht, nach 5 Jahren waren 92 % der Patienten am Leben und ohne Progress (Abb. 1). Bei den rezidivierten/refrakt&auml;ren Patienten betrug das mediane PFS 52 Monate und die 5-Jahres-PFS-Rate 43 % . Das mediane OS war noch nicht erreicht und nach 5 Jahren waren 57 % der R/R-Patienten noch am Leben. In einer multivariaten Analyse erwies sich del(17p) als pr&auml;diktiver Marker f&uuml;r einen schlechteren Therapieerfolg bez&uuml;glich PFS und OS. Ibrutinib wurde gut vertragen und die meisten neuen Grad-=3- Nebenwirkungen nahmen im Therapieverlauf ab.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s24_abb1.jpg" alt="" width="2185" height="1092" /></p> <h2>Aktualisierung der Phase-III-Studie RESONATE-2</h2> <p>Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,6 Monaten best&auml;tigte sich auch die gute Wirksamkeit von Ibrutinib in der Phase-III-Studie RESONATE-2 (PCYC-1115), wie Paul Barr, Rochester, USA, beim ASH-Kongress zeigte.⁶ Von den 136 Patienten, die in der Erstlinie Ibrutinib erhielten, verblieben mit einer medianen Therapiedauer von 28,5 Monaten 107 Patienten (79 % ) unter Studienmedikation, 83 % der Patienten erhielten wenigstens 2 Jahre Ibrutinib. Von den 28 Patienten, die die Therapie abbrachen, hatten 4 Patienten (3 % ) einen Progress, 6 Patienten (4 % ) verstarben und 16 Patienten (12 % ) brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.<br /> Im Vergleich zu einer Erstlinientherapie mit Chlorambucil wurde mit Ibrutinib das Risiko, einen Progress zu erleiden oder zu versterben, um 88 % reduziert (HR: 0,121; p&lt;0,0001). Das mediane PFS betrug unter Chlorambucil 15 Monate und war im Ibrutinib-Arm noch nicht erreicht. Nach 24 Monaten lebten 34 % der Patienten im Chlorambucil- versus 89 % im Ibrutinib-Arm ohne Progress.</p> <h2>Verbesserte Qualit&auml;t des Ansprechens im Zeitverlauf</h2> <p>Der PFS-Vorteil unter Ibrutinib war in allen Hochrisikosubgruppen signifikant. Im Vergleich zur Chemotherapie wurde das Risiko einer Progression bei Patienten mit del(11q) um 99 % (HR: 0,014; p&lt;0,0001) und ohne 11q-Deletion um 82 % (HR: 0,18; p&lt;0,0001) reduziert. Der Therapieerfolg unter Ibrutinib war unabh&auml;ngig vom IGHV-Mutationsstatus mit einer 2-Jahres-PFS-Rate von 90 % bzw. 89 % versus 43 % bzw. 22 % unter Chlorambucil. Trotz der M&ouml;glichkeit zum Cross-over nach Krankheitsprogress blieb das Gesamt&uuml;berleben mit der l&auml;ngeren Nachbeobachtungszeit im Ibrutinib-Arm &uuml;berlegen. Nach 24 Monaten lebten 95 % der Patienten im Ibrutinib-Arm versus 84 % der Patienten im Chlorambucil-Arm. Die H&auml;ufigkeit der Komplettremissionen verbesserte sich im Laufe der Studie von 7 % nach 12 Monaten Nachbeobachtungszeit auf 15 % nach 24 Monaten und auf 18 % nach 29 Monaten. Auch die h&auml;matologische Funktion verbesserte sich h&auml;ufiger unter Ibrutinib verglichen mit Chlorambucil.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 58. ASH Annual Meeting & Exposition, 3.–6. Dezember 2016, San Diego </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Byrd JC et al: Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 213-23 <strong>2</strong> O&acute;Brien S et al: Five-year experience with single-agent ibrutinib in patients with previously untreated and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic leukemia. ASH 2016, Abstr. #233 <strong>3</strong> O&acute;Brien S et al: Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 48-58 <strong>4</strong> Byrd JC et al: Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369: 32-42 <strong>5</strong> Byrd JC et al: Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving singleagent ibrutinib. Blood 2015; 125: 2497-506 <strong>6</strong> Barr P et al: Updated efficacy and safety from the phase 3 RESONATE- 2 study: ibrutinib as first-line treatment option in patients 65 years and older with chronic lymphocytic leukemia/ small lymphocytic lymphoma. ASH 2016, Abstr. #234</p> </div> </p>