Myeloproliferative Neoplasie

<p class="article-intro">Diesmal nahmen die myeloproliferativen Neoplasien (MPN) am ASH-Meeting 2017 einen vergleichsweise bescheidenen Platz ein. In Atlanta wurden hauptsächlich neue therapeutische Möglichkeiten in der Behandlung von MPN, die Endresultate der PT1-Studie sowie ein Update der Zulassungsstudie von Ruxolitinib (RESPONSE) in der Behandlung der Polycythaemia vera (PV) vorgestellt.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Am ASH 2017 stand mit der Mastozytose eine seltene Entit&auml;t im Vordergrund, die jedoch seit dem Update der WHO-Klassifikation 2017 nicht mehr zu den myeloproliferativen Neoplasien gez&auml;hlt wird. Die Therapie der Mastozytose hat sich dank Midostaurin verbessert. Avapritinib konnte das Ansprechen nochmals deutlich verbessern.</p> <h2>Behandlung der Mastozytose mit Avapritinib</h2> <p>Blu-285 (Avapritinib) ist ein oraler Inhibitor der mutierten Form von KIT (D816V), welche typischerweise bei 95 % der Patienten mit einer therapiebed&uuml;rftigen Mastzellerkrankung vorkommt. Letztes Jahr konnte bereits in einer Dosisfindungsstudie mit Avapritinib bei 10 von 12 Patienten ein gutes und anhaltendes Ansprechen gefunden werden. In der Plenary Session am ASH-Meeting 2017 wurde nun der Verlauf von 18 Patienten (7 mit einer &laquo;advanced&raquo; Mastozytose [ASM], 8 mit systemischer Mastozytose und begleitender h&auml;matologischer Erkrankung [SM-AHN] und 3 mit Mastzellleuk&auml;mie [MCL]) gezeigt) (Abstract #2). Trotz kleiner Fallzahlen fand sich ein erfreuliches Ansprechen (Ansprechrate von 86 % bei ASM, 63 % bei SM-AHN, 67 % bei MCL). 17 der 18 Patienten stehen weiterhin unter Behandlung und zeigen eine deutliche Regredienz der Tryptase, der Mastzellinfiltration und der Splenomegalie. Als Nebenwirkungen konnten haupts&auml;chlich periorbitale und periphere &Ouml;deme (59 % bzw. 34 % ), M&uuml;digkeit (41 % ) und gastrointestinale Beschwerden (Nausea 28 % , Diarrh&ouml; 22 % ) dokumentiert werden, jedoch fast immer vom Grad &lt;3. An h&auml;matologischen Nebenwirkungen traten An&auml;mie (28 % , 9 % Grad &gt;2), Thrombozytopenie (28 % , 6 % Grad &gt;2) und Neutropenie (13 % , alle Grad &gt;2) auf.</p> <h2>Lebensqualit&auml;t bei MPN-Patienten</h2> <p>Bei Patienten mit einer MPN, einschliesslich Myelofibrose (MF), PV und essenzieller Thrombozyth&auml;mie (ET), stehen allt&auml;gliche st&ouml;rende Beschwerden klar im Vordergrund. Bei den multiplen Belastungen, die mit einer solchen Erkrankung verbunden sind, besteht ein erh&ouml;htes Risiko f&uuml;r die Entwicklung eines depressiven Zustandsbildes. Eine Arbeit zeigte, dass dieses Risiko kurz nach der Diagnose am h&ouml;chsten ist und depressive Symptome bei knapp einem Viertel der Patienten gefunden werden k&ouml;nnen (Abstract #2161). Aus Sicht des Arztes richtet sich die Therapie aber mehrheitlich nach den Blutwerten, mit dem Ziel, einen H&auml;matokrit von unter 45 % zu erreichen. Nur knapp die H&auml;lfte der Patienten erreichte jedoch den Zielwert. Gleichzeitig f&uuml;hrte dies nicht zu einer Linderung der Alltagssymptome (Abstract #2924 und #1633).</p> <h2>PT1 International Trial</h2> <p>Anna Godfrey stellte die Endresultate des PT1 International Trial vor (Abstract #319). Aus dem bereits publizierten MRC PT1 Trial ist bekannt, dass bei Patienten mit Hochrisiko-ET eine zytoreduktive Behandlung mit Hydroxyurea (HU) das Risiko f&uuml;r die Entwicklung von kardiovaskul&auml;ren Ereignissen signifikant reduziert. Zus&auml;tzlich konnte die gleiche Studie zeigen, dass HU im Vergleich zu Anagrelid in der Pr&auml;vention von kardiovaskul&auml;ren Ereignissen besser war. Bei Patienten mit einer ET ohne Hochrisikosituation fehlen aber diese Daten. Das PT1 International Trial, eine randomisierte &laquo;open-label&raquo; Studie, wurde dementsprechend konzipiert, um den Effekt von HU in Kombination mit Aspirin vs. Aspirin ohne HU bei Patienten mit einer ET ohne Hochrisikosituation zu untersuchen. Die Studie rekrutierte zwischen 1997 und 2012 382 Patienten. Die Endresultate zeigen, dass eine zus&auml;tzliche Zytoreduktion mit HU bez&uuml;glich des prim&auml;ren Endpunkts, definiert als kardiovaskul&auml;re Ereignisse (ven&ouml;s und arteriell) sowie relevante Blutungen, aber auch sekund&auml;rer Endpunkte (Transformation zu AML, MF oder MDS, Tod) zu keiner Besserung f&uuml;hrt (Abb. 1).<br /> Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bei Patienten mit ET ohne Hochrisikosituation eine zus&auml;tzliche Zytoreduktion mit HU weiterhin nicht indiziert ist.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1801_Weblinks_lo_onko_1801_s12_abb1.jpg" alt="" width="2189" height="1705" /></p> <h2>Ruxolitinib in der Behandlung der PV</h2> <p>In der Schweiz ist Ruxolitinib unter anderem bei PV-Patienten mit HU-Intoleranz oder -Resistenz bereits zugelassen. Prof. J. J. Kiladjian pr&auml;sentierte in Atlanta ein Update der RESPONSE-Studie, eine &laquo;openlabel &raquo; randomisierte Phase-III-Studie zur &Uuml;berpr&uuml;fung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib (RUX) in der Behandlung von Patienten mit PV mit Splenomegalie sowie Intoleranz oder Resistenz gegen HU (Abstract #322). Diese Studie best&auml;tigt die langfristige Wirksamkeit von RUX in der Behandlung der PV bez&uuml;glich Kontrolle des H&auml;matokrits und Reduktion der Splenomegalie. Nach einem Follow-up von 4 Jahren waren 37 % der Patienten in der interventionellen Gruppe weiterhin unter RUX, 88 % der Patienten in der BATGruppe wurden auf RUX umgestellt (Cross-over). Unter RUX zeigten sich h&auml;ufiger Hauttumoren: Eine regelm&auml;ssige Kontrolle der Haut ist daher nicht nur bei HU-behandelten Patienten wichtig. Infekte der oberen Luftwege und des Urogenitaltraktes waren unter RUX ebenfalls h&auml;ufiger. Ansonsten waren die beobachteten Nebenwirkungen &auml;hnlich wie in den fr&uuml;heren Studien mit RUX. Die RESPONSEStudie best&auml;tigt somit die Wirksamkeit der Zweitlinientherapie einer PV mit RUX.</p> <h2>Ropeginterferon alfa-2b</h2> <p>In der Studie Proud- &amp; Continuation- PV wurden 171 Patienten mit Polycythaemia vera zu einer Behandlung mit Hydroxyurea (Standardbehandlung) oder Ropeginterferon alfa-2b randomisiert (Abstract #320). Ropeginterferon alfa-2b ist ein neues lang wirkendes monopegyliertes Interferon, welches alle 2 Wochen gespritzt werden muss. Durch diese neue Applikationsform wird eine bessere Vertr&auml;glichkeit und dementsprechend eine bessere Adh&auml;renz erwartet. Die Daten des Ansprechens, welche eine &laquo;non inferiority &raquo; von Ropeginterferon alfa-2b gegen&uuml;ber Hydroxyurea zeigten (komplette h&auml;matologische Remission unter Ropeginterferon alfa-2b 43,1 % vs. Hydroxyurea 45,6 % ; p=0,0028), wurden bereits im Dezember 2016 am ASH-Meeting 2016 gezeigt.<br /> Nach einem Follow-up von 24 Monaten konnte am aktuellen ASH-Meeting ein besseres Ansprechen unter Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich zu HU gezeigt werden (komplette h&auml;matologische Remission unter Ropeginterferon alfa-2b 71 % vs. Hydroxyurea 49 % ; p=0,01; Abb. 2). Im Verlauf der Behandlung konnte nach 24 Monaten in der interventionellen Gruppe ebenfalls eine deutliche Reduktion der JAK2-V617F-Allellast gezeigt werden (molekulares Ansprechen unter Ropeginterferon alfa-2b 68 % , in der HUGruppe 35 % ; p=0,0002; Abb. 3). Die Vertr&auml;glichkeit war im Verlauf der Behandlung gut. Zu Therapiebeginn wurden etwas mehr thrombotische Ereignisse beobachtet (nicht statistisch signifikant). Diese Daten best&auml;tigen, dass langfristig Ropeginterferon alfa-2b neben einem h&auml;matologischen noch ein molekulargenetisches Ansprechen mit Reduktion der JAK2-V617F-Allellast erzeugen kann.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Leading Opinions_Onko_1801_Weblinks_lo_onko_1801_s12_abb2+3.jpg" alt="" width="1455" height="1765" /></p> <h2>Sotatercept bei MF-Patienten</h2> <p>An&auml;mie wird bei MPN-assoziierter MF regelhaft beobachtet, dennoch gibt es keine zufriedenstellenden Therapieoptionen. H&auml;ufig verschlechtert sich die An&auml;mie unter Ruxolitinib-Therapie sogar noch, wodurch es dann zum Absetzen von Ruxolitinib oder zu Dosisreduktionen kommen kann. Sotatercept (ACE-011), ein Aktivin-Antagonist, wurde in einer Phase-II-Studie bei 33 Patienten als Monotherapie oder in Kombination mit Ruxolitinib untersucht.<br /> Als Monosubstanz erwies sich Sotatercept als effektiv in der Behandlung der An&auml;mie bei MPN-assoziierter MF. Auch der Einsatz gemeinsam mit Ruxolitinib k&ouml;nnte effektiv sein, allerdings sind die Ergebnisse mit bisher 9 eingeschlossenen Patienten nicht robust f&uuml;r konkrete Aussagen.</p></p>