Myeloproliferative Neoplasie und chronische myeloische Leukämie

Am ASH-Meeting 2022 wurden hauptsächlich neue Möglichkeiten für die Behandlung von myeloproliferativen Neoplasien (MPN) vorgestellt. Insbesondere wurde die präklinische Entwicklung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers gegen CALR-mutierte Zellen präsentiert. Sehr interessant waren auch die Daten der Low-PV-Studie mit Ropeginterferon alfa-2b. Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) stand vor allem Asciminib im Vordergrund, aber auch Olverembatinib wurde in mehrere Präsentationen inkludiert.

Monoklonale Antikörper bei MPN?

Das Thema «myeloproliferative Neoplasien» hat am ASH-Meeting 2022 mit ungefähr 70 oralen Präsentationen wieder an Bedeutung gewonnen. Insbesondere wurde ein Abstract für die Plenary Session ausgewählt. Dessen Autor*innen berichteten über die Entdeckung von INCA033989, einem IgG1-monoklonalen Antikörper mit selektiver Bindung von CALR-mutierten Zellen und Inhibition der durch CALR-Mutation verursachten Aktivierung der Thrombopoetinrezeptor-Signalübertragung (Abstract 6).

Die Wirkung von INCA033989 wurde an CD34-positiven Zellen von MPN-Patient*innen untersucht: Man konnte so eine Bindung von INCA033989 an CALR-mutierte CD34+-Zellen sowie eine dosisabhängige Hemmung des JAK2/STAT-Signalwegs nachweisen. Eine solche Hemmung konnte mit Zellen von gesunden Spender*innen bzw. mit Zellen von MPN-Patient*innen mit JAK2(V617F)-Mutation (ohne CALR-Mutation) nicht reproduziert werden.

Um die Rolle von INCA033989 in vivo zu testen, wurde ein Mausmodell benutzt: Nach einer Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper zeigte sich eine Reduktion der CALR-mutierten Vorläuferzellen im Knochenmark, insbesondere der Megakaryozyten sowie der hämatopoetischen Stammzellen, mit entsprechender Reduktion der Thrombozytose im peripheren Blut.

Vielversprechend sind diese ersten präklinischen Daten zu diesem neuen hochpotenten monoklonalen Antikörper mit spezifischer Bindung an CALR-mutierte Zellen und Hemmung der Onkogenese. Die Phase-I-Studien werden gerade geplant. Wir können gespannt auf die ersten Daten sein.

JAK2-Inhibitoren: nicht mehr wegzudenken

Substanzen, die den JAK2/STAT-Signalweg inhibieren, haben in der Behandlung der verschiedenen klassischen MPN eine immer grössere Bedeutung. In New Orleans wurden mehrere Studien mit dieser Behandlungsoption vorgestellt, hauptsächlich mit Ruxolitinib und insbesondere in Kombination mit anderen Medikamenten, aber auch mit JAK2-Inhibitoren der zweiten Generation, wie Fedratinib, Momelotinib und Pacritinib. In diesem Artikel erfolgt eine persönliche Auswahl einiger interessanter Präsentationen.

PERSIST-2-Studie: Pacritinib

Stephen Oh stellte eine Subgruppenanalyse der PERSIST-2-Studie vor. Es handelt sich hierbei um eine bereits publizierte Phase-III-Studie mit Randomisierung zwischen Pacritinib oder bester verfügbarer Therapie (BAT; Abstract 628). Vorbehandelte Myelofibrosepatient*innen mit Transfusionsbedürftigkeit zeigten nach 24 Wochen eine signifikante Verbesserung der Hämoglobinwerte unter Pacritinib (200mg zweimal täglich) im Vergleich zur Gruppe mit BAT. Das spiegelte sich in der Rate der Patient*innen wider, die eine Transfusionsunabhängigkeit erreichten (37% mit Pacritinib vs. 7% mit BAT; p=0,001).

Als mögliche Erklärung für den Hämoglobinanstieg konnten die Autor*innen eine potente Inhibition des ACVR1-Signalwegs mit nachfolgender Reduktion der Hepcidin-Produktion in vitro nachweisen. Die ACVR1-Inhibition von Pacritinib war im Vergleich zu den anderen JAK2-Inhibitoren deutlich höher. Aufgrund der Hepcidin-Reduktion lässt sich eine Verbesserung der chronisch-entzündlichen Komponente der Anämie bei Myelofibrosepatient*innen postulieren.

RuxoBEAT-Studie: Ruxolitinib

Die Deutsche Studiengruppe für MPN (GSG-MPN) stellte die Daten der Phase-IIb-Studie RuxoBEAT vor (Abstract 742). In dieser Studie werden Patient*innen mit Polycythaemia vera (PV) und essenzieller Thrombozythämie (ET) 1:1 zwischen einer Behandlung mit der besten verfügbaren Therapie (BAT) oder mit Ruxolitinib randomisiert. In New Orleans wurden die ersten Resultate der 95 randomisierten Patient*innen mit einer ET (75% waren vorbehandelt) nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten vorgestellt.

Bedauerlicherweise war Ruxolitinib bezüglich des klinisch-hämatologischen Ansprechens (primärer Endpunkt definiert gemäss ELN-Richtlinien 2009) nicht besser als BAT. Die komplette und partielle Remission betrug unter Ruxolitinib 58% vs. 77% unter BAT (p=0,075). Ebenfalls nicht besser war die Kontrolle der Thrombozyten unter Ruxolitinib. Die medianen Thrombozytenwerte lagen nach sechs Monaten bei 544x10e9/l unter Ruxolitinib vs. 446x10e9/l unter BAT, p=0,013.

Nur die Kontrolle der Beschwerden sowie die Reduktion der Milzgrösse waren unter Ruxolitinib signifikant erfolgreicher im Vergleich zu BAT. Die RuxoBEAT-Studie läuft weiter, die ersten Daten bei ET-Patient*innen sind enttäuschend, bestätigen aber die Resultate aus anderen Studien in ähnlichem Setting.

Ruxolitinib langfristig

Eine interessante Studie über das molekulare Ansprechen bei Patient*innen mit PV oder ET unter Ruxolitinib wurde von Paola Guglielmelli vorgestellt (Abstract 741).

Sie konnte zeigen, dass das Risiko für eine Progression in eine sekundäre Myelofibrose bei Patient*innen unter langfristiger Behandlung mit Ruxolitinib mit Erreichen einer kompletten bzw. tiefen (JAK2 V617F <2%), aber auch einer partiellen Remission (JAK2-V617F-Reduktion um mind. 50%), geringer ist als bei Patient*innen ohne molekulare Remission. Die mediane Zeit in dieser Studie betrug 8,8 Jahre (Abb. 1). Diese Resultate unterstützen die Hypothese des molekularen Ansprechens als eines wichtigen Surrogatmarkers für eine krankheitsmodifizierende Wirkung einer Behandlung.

Ropeginterferon alfa-2b: Behandlung der «Low-risk»-Polycythaemia vera

Heutzutage empfehlen alle Guidelines für die Behandlung der «Low-risk»-Polycythaemia vera regelmässige Phlebotomien sowie eine Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin. Die Phlebotomie kontrolliert den Hämatokrit aber in nur 20–30% der Fälle, zum Teil mit ausgeprägten Nebenwirkungen und negativer Auswirkung auf die Lebensqualität.

Dementsprechend wurden in der Low-PV-Studie «Low-risk»-PV-Patient*innen 1:1 randomisiert zwischen Standardbehandlung mit Phlebotomie plus Aspirin vs. Standardbehandlung mit zusätzlicher Gabe von Ropeginterferon alfa-2b (Abstract 744). Der primäre Endpunkt der Studie («composite primary endpoint») war der Prozentsatz an Patient*innen mit Hämatokritwerten ≤45% über zwölf Monate ohne Auftreten einer fortschreitenden Erkrankung. Fortschreitende Erkrankung war definiert als Thrombose, Blutung, fortschreitende Leukozytose, symptomatische Thrombozytose, symptomatische Splenomegalie oder andere unkontrollierte Symptome.

In der Verlängerungsphase der Studie durften Patient*innen mit Ansprechen die Behandlung für zusätzliche zwölf Monate weiterführen, bei fehlendem Ansprechen war ein Cross-over erlaubt. Ropeginterferon alfa-2b ist ein lang wirkendes monopegyliertes Interferon, das initial alle zwei Wochen gespritzt werden muss. Durch diese Applikationsform werden eine bessere Verträglichkeit und dementsprechend eine bessere Adhärenz erwartet. Die Daten des guten Ansprechens von Ropeginterferon alfa-2b gegenüber Hydroxyurea wurden in der Vergangenheit bereits vorgestellt. Das Medikament ist für die Behandlung der «High-risk»-PV in mehreren Ländern bereits zugelassen.

In der geplanten Analyse der ersten 100 randomisierten Patient*innen wurde der primäre Endpunkt für die experimentelle Behandlung mit zusätzlicher Gabe von Ropeginterferon alfa-2b bereits erreicht. Die Rekrutierung wurde vom Datenüberwachungskomitee (DSMB) nachfolgend gestoppt. Am ASH-Meeting 2022 wurden die ersten Daten der insgesamt 127 randomisierten Patient*innen vorgestellt: 63 in der Standardgruppe und 64 in der experimentellen Gruppe.

Der primäre Endpunkt wurde von 81% der Patient*innen erreicht, die mit Ropeginterferon alfa-2b behandelt wurden, und von 51% in der Standardgruppe (p<0,001). Der Unterschied war ähnlich für die alleinige Kontrolle des Hämatokrits (81% vs. 59%; p=0,006) mit signifikanter Reduktion der Anzahl an Phlebotomien bei gleichzeitiger Gabe von Ropeginterferon alfa-2b (mediane Anzahl Phlebotomien: 2,91 pro Patient*in/Jahr vs. 4,17; p=0,019). Eine Progression der Grunderkrankung wurde bei acht Patient*innen der Standardgruppe nachgewiesen, keine*r der Patient*innen zeigte unter Ropeginterferon alfa-2b eine Progression.

In der Verlängerungsphase haben 32 Patient*innen mit Ansprechen in der Standardgruppe und 52 in der experimentellen Gruppe die Behandlung unverändert weitergeführt. Nach insgesamt zwei Jahren war das Ansprechen in der Gruppe mit Ropeginterferon alfa-2b weiterhin höher (67% vs. 30%; p<0,01). Unter zusätzlicher Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b zeigte sich ebenfalls eine bessere Kontrolle der Beschwerden mit Verbesserung der Lebensqualität (67% Verbesserung in der experimentellen Gruppe vs. vs. 33% in der Standardgruppe; p=0,015), Reduktion einer Splenomegalie (37% vs. 14%; p=0,008) sowie Reduktion der JAK2(V617F)-Allellast (23% vs. 0%; p=0,0002).

Für Cross-over-Patient*innen in der Verlängerungsphase (primärer Endpunkt nach zwölf Monaten nicht erreicht, n=23 in der Standardgruppe mit Cross-over zu Standardbehandlung mit Ropeginterferon alfa-2b; n=9 in der experimentellen Gruppe mit Cross-over zu Standardbehandlung ohne Ropeginterferon alfa-2b) war das Ansprechen nach 24 Monaten weiterhin gering. Nur 30% der Patient*innen zeigten nach Umstellung auf Ropeginterferon alfa-2b ein Ansprechen, 11% nach Umstellung auf alleinige Standardbehandlung. Zur Reduktion der JAK2(V617F)-Allellast kam es bei nur 4,9% nach Umstellung auf Ropeginterferon alfa-2b und bei 0% nach Umstellung auf alleinige Standardbehandlung.

Die Komplikationen in beiden Gruppen waren im Verlauf der Studie mit 9% Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 in der experimentellen Gruppe bzw. 8% in der Standardgruppe gering, nur 8% der Patient*innen unter Ropeginterferon alfa-2b mussten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen.

Diese Daten bestätigen insgesamt die sehr gute Wirksamkeit von Ropeginterferon alfa-2b auch für die Behandlung der «Low-risk»-PV, mit deutlichen Vorteilen im Vergleich zu einer Behandlung mit alleiniger Phlebotomie und Thrombozytenaggregationshemmung.

Bomedemstat zur Behandlung deressenziellen Thrombozythämie

Eine weitere spannende Substanz ist Bomedemstat, ein oraler LSD1-Inhibitor. LSD1 («Lysine-specific demethylase 1») ist ein epigenetisches Enzym und entscheidend für die Differenzierung sowie Normalfunktion der myeloischen Zellreihen, insbesondere für die Megakaryopoese. LSD1 ist bei MPN-Patient*innen überexprimiert.

In MPN-Mausmodellen konnte man bereits zeigen, dass Bomedemstat zu einer Reduktion der Splenomegalie, der im Blutbild erhöhten Zellzahlen, der inflammatorischen Zytokine sowie der Myelofibrose führen kann. Die Wirksamkeit bei Patient*innen mit einer Myelofibrose wurde bereits vorgestellt. In der laufenden Phase-II-Studie CTP-201 wird die Wirkung und Sicherheit von Bomedemstat bei Patient*innen mit einer ET nach fehlendem Ansprechen auf mindestens eine Therapielinie getestet (Abstract 740).

Am ASH-Meeting 2022 wurden die ersten Daten vorgestellt: Es kam zu einer Reduktion der Thrombozytose (≤400x10e9/l) bei 100% der 62 behandelten Patient*innen nach 24 Wochen (Abb. 2). Von den 28 Patient*innen, welche insgesamt für 48 Wochen behandelt wurden, zeigten 89% weiterhin eine dauerhafte Kontrolle der Thrombozyten mit Werten ≤400x10e9/l. Die mediane Zeit bis zur Kontrolle der Thrombozytose war mit zehn Wochen relativ kurz.

Die Verträglichkeit der Substanz scheint ebenfalls gut zu sein, die häufigste Nebenwirkung war eine Geschmacksstörung. Diese ersten Resultate sind vielversprechend, zusätzliche Daten sind aber notwendig. Weitere Studien, insbesondere Phase-III-Studien, werden bereits geplant.

Asciminib für die Behandlung derCML

Asciminib ist der erste BCR-ABL1-Inhibitor, der die Kinaseaktivität der BCR-ABL1-Tyrosinkinase hemmt, indem er speziell auf die ABL-Myristoyltasche (STAMP-Inhibitor) abzielt und nicht direkt an der ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsproteins angreift. Dadurch wird die Wirkung von Asciminib durch bekannte Mutationen der ATP-Bindungsstelle nicht beeinflusst.

CML13-ASCEND-CML-Studie

Die erste wichtige Präsentation mit Asciminib am ASH-Meeting 2022 war die Zwischenanalyse der CML13-ASCEND-CML-Studie der Australasian Leukaemia Lymphoma Group (ALLG; Abstract 79). In dieser Studie wurde Asciminib in einer Dosis von 40mg zweimal täglich bei unbehandelten Patient*innen (n=100) mit Erstdiagnose einer CML in chronischer Phase eingesetzt. Der primäre Endpunkt war das Ansprechen nach drei und zwölf Monaten. Bei ungenügendem Ansprechen war eine Dosiserhöhung (80mg zweimal täglich) oder eine zusätzliche Gabe eines klassischen TKI erlaubt.

Die ersten Daten zum Ansprechen wurden nach drei Monaten vorgestellt. Zu diesem Zeitpunkt erreichten 92% der Patient*innen eine frühe molekulare Remission (EMR, BCR/ABL1 ≤10%), 84% ein molekulares Ansprechen (MR2.0; BCR/ABL1 ≤1%), 47% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) und 13% ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4.0/MR4.5).

Als Vergleich zeigten die Autor*innen die Resultate der TIDEL-II-Studie, einer Studie der gleichen Studiengruppe mit einer ähnlichen Population. Patient*innen wurden in der TIDEL-II-Studie einmal täglich mit Imatinib 600mg behandelt, mit deutlich geringeren Remissionsraten nach drei Monaten (EMR 86%, MR2.0 60%, MMR 16%, MR4.0 4%).

Diese ersten Daten sind vielversprechend und zeigen, dass mit Asciminib als Erstlinienbehandlung der CML in chronischer Phase eine frühe und tiefe molekulare Remission bei guter Verträglichkeit möglich ist. Weitere Daten diesbezüglich werden erwartet. Die entsprechenden Studien rekrutieren bereits.

ASC4MORE-Studie: Asciminib + Imatinib

Zusätzlich wurde auch die ASC4MORE-Studie vorgestellt (Abstract 80). In dieser Studie wurden Patient*innen mit CML in chronischer Phase unter Behandlung mit Imatinib und mit BCR/ABL1 zwischen 0,01% und 1,0% in vier Gruppen randomisiert. Sie erhielten eine Behandlung mit:

1. Asciminib 40mg mit Imatinib 400mg einmal täglich,

2. Asciminib 60mg mit Imatinib 400mg einmal täglich,

3. unverändert Imatinib 400mg einmal täglich oder

4. Umstellung auf Nilotinib 300mg zweimal täglich.

Der primäre Endpunkt war die MR4.5-Rate nach 48 Wochen. Patient*innen der Gruppe 3 ohne Erreichen einer MR4.5 nach 48 Wochen (n=12, 57%) konnten eine zusätzliche Therapie mit Asciminib 60mg einmal täglich erhalten. Die Studie ist nicht abgeschlossen. In New Orleans wurden die Daten der ersten 84 Patient*innen vorgestellt. Die MR4.5-Rate nach 24 und nach 48 Wochen war für Patient*innen mit zusätzlicher Gabe von Asciminib deutlich höher im Vergleich zu Patient*innen mit Fortführung der Imatinib-Behandlung oder Umstellung auf Nilotinib. Nach 48 Wochen lag sie bei 19% vs. 29% vs. 0% vs. 5% für Gruppe 1 vs. 2 vs. 3 vs. 4. Zusätzlich konnte man nachweisen, dass die MR4.5 mit zusätzlicher Gabe von Asciminib schneller erreicht wurde (zwölf Wochen für Gruppe 1 und 2, 25 Wochen für Gruppe 4).

Diese Studie zeigt, dass mit einer zusätzlichen Gabe von Asciminib bei Patient*innen mit ungenügendem Ansprechen unter Imatinib eine tiefere molekulare Remission erreicht werden kann.

Beide vorgestellten Studien über Asciminib sind vielversprechend und vor allem wichtig im Hinblick auf die therapiefreie Remission (TFR), ein mittlerweile gut etabliertes und wichtiges Therapieziel bei der CML.

Olverembatinib: ein neuer TKI der Drittgeneration

Insgesamt drei orale Präsentationen wurden Olverembatinib, einem neuen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der Drittgeneration, gewidmet. Präliminäre Daten zeigten bereits die gute Wirksamkeit und das günstige Nebenwirkungsprofil dieses TKI bei CML-Patient*innen nach Versagen der üblichen TKI.

In den drei vorgestellten Studien (Abstract 81, 82 und 83) zeigte die Behandlung mit Olverembatinib als Monotherapie bei Patient*innen mit CML in chronischer, akzelerierter oder Blastenphase, aber auch bei Patient*innen mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL) eine gute Wirksamkeit. Das Ansprechen konnte auch bei Patient*innen mit einer Resistenz gegenüber Ponatinib oder Asciminib sowie mit einer Mutation T315I nachgewiesen werden.

Typische Nebenwirkungen waren eine hämatologische Toxizität, insbesondere Thrombozytopenie, sowie Hautpigmentierung (reversibel nach Absetzen), Dyslipidämie, Dysglykämie, Übelkeit bzw. Erbrechen, Erhöhung der Leberwerte, Proteinurie und Hypokalzämie. Akute arterielle Verschlüsse und venöse thromboembolische Ereignisse wurden in allen Studien ebenfalls beobachtet.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass Olverembatinib eine interessante Therapieoption bleibt, insbesondere für schwer vorbehandelte CML-Patient*innen. Stoffwechselstörungen sowie kardiovaskuläre Ereignisse scheinen aber auch mit diesem neuen TKI gehäuft vorzukommen und müssen in weiteren Studien genau beobachtet werden.

Literatur: