Neue Aspekte des kolorektalen Karzinoms in der WHO-Klassifikation 2019

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Autor:

Prof. Dr. med. Alessandro Lugli

Stellvertretender Chefarzt Institut für Pathologie Universität Bern E-Mail: alessandro.lugli@pathology.unibe.ch

05.03.2020

<div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die WHO-Klassifikation 2019 des kolorektalen Karzinoms hat die Liste der essenziellen und zusätzlichen prognostischen und prädiktiven Biomarker erweitert.</li> <li>Die vom «Cancer Genomic Atlas Network» und Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) vorgeschlagenen molekularen Klassifikationen des kolorektalen Karzinoms sind in der aktuellen WHOKlassifikation 2019 publiziert.</li> <li>Ein wichtiger Baustein der personalisierten Medizin ist eine international standardisierte Tumorberichterstattung mit reproduzierbaren prognostischen und prädiktiven Biomarkern.</li> </ul> </div> <h2>Prognostische und prädiktive Biomarker des kolorektalen Karzinoms</h2> Das kolorektale Karzinom ist der häufigste Tumortyp des Gastrointestinaltraktes und war 2018 mit schätzungsweise fast zwei Millionen Neuerkrankungen weltweit der zweithäufigste Tumortyp bei Frauen und der dritthäufigste bei Männern.1 Folglich ist der interdisziplinäre Einsatz von prognostischen und prädiktiven Biomarkern im Zeitalter der personalisierten Medizin von ausserordentlicher Bedeutung. Die von der «Union internationale contre le cancer (UICC)» publizierte Tabelle in der 8. Auflage der TNM-Klassifikation 2017 beinhaltet als Tumor-assoziierte essenzielle prognostische Faktoren den TNM-Status sowie den zirkumferenziellen Resektionsrand beim Rektumkarzinom. Die lymphovaskuläre Infiltration, der Tumorgrad, die Perineuralscheideninfiltration, die Perforation, das Tumor Budding sowie der Mikrosatelliten-, RAS- und BRAF-Status werden als zusätzliche prognostische Faktoren aufgeführt.2 Im Vergleich zur vierten Auflage der WHO-Klassifikation, in welcher als essenzieller Faktor zum TNM-Status der histologische Subtyp vorgeschlagen wurde, präsentiert die fünfte Auflage eine Liste von Biomarkern, welche gemäss Literaturdaten eine prognostische und/oder prädiktive Rolle haben.1, 3 Zudem werden bereits etablierte Faktoren, welche in den letzten Jahren Fragen aufgeworfen haben, durchleuchtet.1 Das Adenokarzinom NOS («not otherwise specified») ist der häufigste histologische Subtyp des kolorektalen Karzinoms, wobei zusätzlich das muzinöse und das siegelringzellige Karzinom eine eher ungünstige Prognose zeigen. Das muzinöse Karzinom wird bei >50 % extrazellulärem Schleim diagnostiziert, während beim Siegelringzellkarzinom >50 % des Tumors aus Siegelringzellen bestehen muss. Der Tumorgrad wurde bisher aufgrund der glandulären Formation in die Tumorgrade G1, G2, G3 und G4 unterteilt. In der neuen WHOKlassifikation werden die Grade G1 und G2 als «low grade» und die Grade G3 und G4 als «high grade» definiert. Der Low- oder High-Grade-Status wird neu aufgrund der am wenigsten differenzierten Stelle bestimmt. Zur Bestimmung des Tumorgrades darf die Tumorinvasionsfront jedoch nicht berücksichtigt werden, insbesondere nicht die Faktoren «Wachstumsmuster (infiltrativ vs. expansiv)» und «Tumor Budding». Tumor Budding ist definiert als Einzelzellen oder Tumorzellgruppen bis zu vier Zellen an der Tumorinvasionsfront.4 Es wird gemäss den Empfehlungen der «International Tumor Budding Consensus Conference, ITBCC» in die Budding-Grade BD1 (0–4 Buds/Hotspot, 0,785 mm2), BD2 (5–9 Buds/Hotspot, 0,785 mm2) und BD3 (≥10 Buds/Hotspot, 0,785 mm2) eingeteilt.5 Gemäss ITBCC und der Datenlage in der Literatur wird empfohlen, Tumor Budding in zwei klinischen Szenarien einzusetzen: Beim pT1 kolorektalen Karzinom kann ein fortgeschrittener Tumor-Budding-Grad zusammen mit den bereits etablierten Faktoren (Resektionsstatus, Differenzierung, Angioinvasion, Mikrometer Invasion, Haggitt Level) ein Indikator für eine onkologische Resektion sein.5 Und beim kolorektalen Karzinom Stadium II kann im Kontext mit den bereits etablierten Risikofaktoren eine adjuvante Therapie in Betracht gezogen werden.5, 6 Der zirkumferenzielle Resektionsrand, die Qualität des Operationspräparates sowie der Tumorregressionsgrad sind drei weitere Faktoren, die besonders beim Rektumkarzinom eine entscheidende Rolle spielen. Der zirkumferenzielle Resektionsrand und die Qualität des Operationspräparates werden einerseits mit der Einteilung nach M.E.R.C.U.R.Y., andererseits mit der genauen Angabe der Lokalisation und des Abstandes des Tumors zum Resektionsrand bestimmt. Hingegen scheint die Reproduzierbarkeit des Tumorregressionsgrades aufgrund des Fehlens eines standardisierten Evaluationssystems eher suboptimal. Die WHO-Klassifikation führt vier mögliche anwendbare Systeme auf: die Gradierung nach Mandard, AJCC 2010, Rödel oder MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Gemäss der neuen WHO-Klassifikation sind die RAS-Gene sowie der BRAF- und der Mikrosatelliten-Status etablierte prädiktive Biomarker. Eine Anti-EGFR-Therapie ist bei Mutationen der Kodon 12, 13, 59, 61, 117 und 146 in den KRAS- und NRAS-Genen ineffektiv. Mutation des BRAFV600E-Gens kann ebenfalls auf eine ineffektive Anti-EGFR-Therapie hinweisen, jedoch in Kombination mit einem instabilen Mikrosatelliten-Status in Bezug auf eine Chemotherapie prädiktiv sein. Ein instabiler Mikrosatellitenstatus ist seinerseits ein potenzielles Surrogat für das Ansprechen auf eine Anti-PD-L1-Therapie. Als partiell prädiktive Biomarker gelten hingegen die RNA-basierte Genexpression, PIK3CA, c-Met und der Immunoscore.7 Beim metastasierten kolorektalen Karzinom kommt zusätzlich die «liquid biopsy analysis» zur Anwendung, bei welcher im peripheren Blut der Patienten aus zirkulierenden Tumorzellen, Exosomen und zellfreier DNA RAS- und BRAF-Mutationen detektiert werden können. Die WHO-Klassifikationen 2010 und 2019 sowie die UICC-Klassifikation 2017 sind als Übersicht in Tabelle 1 dargestellt.

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Die fünfte Auflage der «Digestive System Tumours» wurde von der World Health Organization (WHO) 2019 publiziert und im Vergleich zur vierten Auflage erweitert. Beim kolorektalen Karzinom wurde der Fokus vor allem auf die Bedeutung der personalisierten Medizin gelegt und eine Evidenz-basierte erweiterte Berichterstattung vorgeschlagen, die klinische, histopathologische und molekulare prognostische und prädiktive Biomarker beinhaltet. Zusätzlich werden die aktuellen in der Literatur vorgeschlagenen molekularen Klassifikationen aufgeführt. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die WHO-Klassifikation 2019 des kolorektalen Karzinoms hat die Liste der essenziellen und zusätzlichen prognostischen und prädiktiven Biomarker erweitert.</li> <li>Die vom «Cancer Genomic Atlas Network» und Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) vorgeschlagenen molekularen Klassifikationen des kolorektalen Karzinoms sind in der aktuellen WHOKlassifikation 2019 publiziert.</li> <li>Ein wichtiger Baustein der personalisierten Medizin ist eine international standardisierte Tumorberichterstattung mit reproduzierbaren prognostischen und prädiktiven Biomarkern.</li> </ul> </div> <h2>Prognostische und prädiktive Biomarker des kolorektalen Karzinoms</h2> Das kolorektale Karzinom ist der häufigste Tumortyp des Gastrointestinaltraktes und war 2018 mit schätzungsweise fast zwei Millionen Neuerkrankungen weltweit der zweithäufigste Tumortyp bei Frauen und der dritthäufigste bei Männern.1 Folglich ist der interdisziplinäre Einsatz von prognostischen und prädiktiven Biomarkern im Zeitalter der personalisierten Medizin von ausserordentlicher Bedeutung. Die von der «Union internationale contre le cancer (UICC)» publizierte Tabelle in der 8. Auflage der TNM-Klassifikation 2017 beinhaltet als Tumor-assoziierte essenzielle prognostische Faktoren den TNM-Status sowie den zirkumferenziellen Resektionsrand beim Rektumkarzinom. Die lymphovaskuläre Infiltration, der Tumorgrad, die Perineuralscheideninfiltration, die Perforation, das Tumor Budding sowie der Mikrosatelliten-, RAS- und BRAF-Status werden als zusätzliche prognostische Faktoren aufgeführt.2 Im Vergleich zur vierten Auflage der WHO-Klassifikation, in welcher als essenzieller Faktor zum TNM-Status der histologische Subtyp vorgeschlagen wurde, präsentiert die fünfte Auflage eine Liste von Biomarkern, welche gemäss Literaturdaten eine prognostische und/oder prädiktive Rolle haben.1, 3 Zudem werden bereits etablierte Faktoren, welche in den letzten Jahren Fragen aufgeworfen haben, durchleuchtet.1 Das Adenokarzinom NOS («not otherwise specified») ist der häufigste histologische Subtyp des kolorektalen Karzinoms, wobei zusätzlich das muzinöse und das siegelringzellige Karzinom eine eher ungünstige Prognose zeigen. Das muzinöse Karzinom wird bei >50 % extrazellulärem Schleim diagnostiziert, während beim Siegelringzellkarzinom >50 % des Tumors aus Siegelringzellen bestehen muss. Der Tumorgrad wurde bisher aufgrund der glandulären Formation in die Tumorgrade G1, G2, G3 und G4 unterteilt. In der neuen WHOKlassifikation werden die Grade G1 und G2 als «low grade» und die Grade G3 und G4 als «high grade» definiert. Der Low- oder High-Grade-Status wird neu aufgrund der am wenigsten differenzierten Stelle bestimmt. Zur Bestimmung des Tumorgrades darf die Tumorinvasionsfront jedoch nicht berücksichtigt werden, insbesondere nicht die Faktoren «Wachstumsmuster (infiltrativ vs. expansiv)» und «Tumor Budding». Tumor Budding ist definiert als Einzelzellen oder Tumorzellgruppen bis zu vier Zellen an der Tumorinvasionsfront.4 Es wird gemäss den Empfehlungen der «International Tumor Budding Consensus Conference, ITBCC» in die Budding-Grade BD1 (0–4 Buds/Hotspot, 0,785 mm2), BD2 (5–9 Buds/Hotspot, 0,785 mm2) und BD3 (≥10 Buds/Hotspot, 0,785 mm2) eingeteilt.5 Gemäss ITBCC und der Datenlage in der Literatur wird empfohlen, Tumor Budding in zwei klinischen Szenarien einzusetzen: Beim pT1 kolorektalen Karzinom kann ein fortgeschrittener Tumor-Budding-Grad zusammen mit den bereits etablierten Faktoren (Resektionsstatus, Differenzierung, Angioinvasion, Mikrometer Invasion, Haggitt Level) ein Indikator für eine onkologische Resektion sein.5 Und beim kolorektalen Karzinom Stadium II kann im Kontext mit den bereits etablierten Risikofaktoren eine adjuvante Therapie in Betracht gezogen werden.5, 6 Der zirkumferenzielle Resektionsrand, die Qualität des Operationspräparates sowie der Tumorregressionsgrad sind drei weitere Faktoren, die besonders beim Rektumkarzinom eine entscheidende Rolle spielen. Der zirkumferenzielle Resektionsrand und die Qualität des Operationspräparates werden einerseits mit der Einteilung nach M.E.R.C.U.R.Y., andererseits mit der genauen Angabe der Lokalisation und des Abstandes des Tumors zum Resektionsrand bestimmt. Hingegen scheint die Reproduzierbarkeit des Tumorregressionsgrades aufgrund des Fehlens eines standardisierten Evaluationssystems eher suboptimal. Die WHO-Klassifikation führt vier mögliche anwendbare Systeme auf: die Gradierung nach Mandard, AJCC 2010, Rödel oder MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Gemäss der neuen WHO-Klassifikation sind die RAS-Gene sowie der BRAF- und der Mikrosatelliten-Status etablierte prädiktive Biomarker. Eine Anti-EGFR-Therapie ist bei Mutationen der Kodon 12, 13, 59, 61, 117 und 146 in den KRAS- und NRAS-Genen ineffektiv. Mutation des BRAFV600E-Gens kann ebenfalls auf eine ineffektive Anti-EGFR-Therapie hinweisen, jedoch in Kombination mit einem instabilen Mikrosatelliten-Status in Bezug auf eine Chemotherapie prädiktiv sein. Ein instabiler Mikrosatellitenstatus ist seinerseits ein potenzielles Surrogat für das Ansprechen auf eine Anti-PD-L1-Therapie. Als partiell prädiktive Biomarker gelten hingegen die RNA-basierte Genexpression, PIK3CA, c-Met und der Immunoscore.7 Beim metastasierten kolorektalen Karzinom kommt zusätzlich die «liquid biopsy analysis» zur Anwendung, bei welcher im peripheren Blut der Patienten aus zirkulierenden Tumorzellen, Exosomen und zellfreier DNA RAS- und BRAF-Mutationen detektiert werden können. Die WHO-Klassifikationen 2010 und 2019 sowie die UICC-Klassifikation 2017 sind als Übersicht in Tabelle 1 dargestellt. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Onko_2001_Weblinks_lo_onko_2001_s57_tab1_lugli.jpg" alt="" width="550" height="510" /> <h2>Molekulare Klassifikationen des kolorektalen Karzinoms</h2> In der WHO-Klassifikation 2019 werden zwei molekulare Klassifikationen des kolorektalen Karzinoms vorgestellt. Die DNA-basierte «genomic» Klassifikation wurde vom «The Cancer Genome Atlas»(TCGA)-Netzwerk publiziert und unterteilt das kolorektale Karzinom gemäss der Mutationsrate in hypermutierte und nicht hypermutierte Karzinome.8 Die hypermutierten Karzinome (circa 15 % ) beinhalten die sporadischen (MLH1-Promotor-Hypermethylation, «CpG island methylator phenotype ») und die hereditären (Lynch-Syndrom) Mikrosatelliten-instabilen Karzinome. Die nicht hypermutierten Karzinome (ca. 85 % ) zeigen insbesondere Mutationen in den Genen APC (80 % ), KRAS (60 % ) und TP53 (45 % ). Aus pathogenetischer Sicht sind vor allem Aktivierung bzw. Inaktivierung der WNT-, MAPK-, PI3K-, TGF-β- und p53-Signalwege zu beobachten. Die vom Colorectal Cancer Subtyping Consortium (CRCSC) publizierte Klassifikation hingegen ist RNA-basierend («transcriptomic») und beinhaltet vier Konsensusgruppen («consensus molecular subtypes», CMS).9 CMS1 («immune», 14 % ) fasst die hypermutierten Mikrosatelliten-instabilen Karzinome zusammen, welche häufig eine BRAF-Mutation und eine erhöhte Immunzellinfiltration aufweisen, was auf ein potenzielles Ansprechen auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren hinweist. Die übrigen, Mikrosatelliten- stabilen kolorektalen Karzinome werden basierend auf Alterationen wie zum Beispiel der SCNA- («somatic copy number alteration »), KRAS- oder CIMP-Status sowie WNToder TGF-β-Aktivierung in die Gruppen CMS2 («canonical», 37 % ), CMS3 («metabolic », 13 % ) und CMS4 («mesenchymal», 23 % ) zusammengefasst. In der CMS-Klassifikation sind 13 % der kolorektalen Karzinome nicht klassifizierbar. Als Ursache wird ein Transitionsphänotyp oder eine intratumorale Heterogenität vermutet. <h2>Perspektiven</h2> Die aktuelle WHO-Klassifikation fokussiert beim kolorektalen Karzinom auf eine gut dokumentierte Berichterstattung mit prognostischen und prädiktiven Biomarkern, welche einerseits auf der Datenlage in der Literatur, andererseits auf den Mechanismen der molekularen Klassifikationen beruht. In Zukunft dürfte die Digitalisierung in der Pathologie einen wesentlichen Beitrag zur Erhöhung der Reproduzierbarkeit leisten. Die interdisziplinären Tumorboards sind ein wichtiger Bestandteil des klinischen Managements der Tumorpatienten und spiegeln die Bedeutung der personalisierten Medizin wider. Die Hauptaufgabe der Fachdisziplin Pathologie besteht darin, für die interdisziplinären Tumorboards eine optimale und insbesondere standardisierte Berichterstattung («synoptic reporting») bereitzustellen, was in den letzten Jahren von der «International Collaboration on Cancer Reporting» (ICCR) gefördert und unterstützt wird. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours. 5th edition ed. Lyon, France: IARC, 2019 2 Brierley JD et al.: TNM Classification of Malignant Tumours. 8th edition ed. West Sussex UK: Wiley Blackwell, 2017 3 Bosman FT et al.: WHO Classification of Tumours of the Digestive System 4th edition ed. Lyon, France: IARC, 2010 4 Zlobec I, Lugli A: Tumour budding in colorectal cancer: molecular rationale for clinical translation. Nat Rev Cancer 2018; 18: 203-4 5 Lugli A et al.: Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. Mod Pathol 2017; 30: 1299-311 6 Ueno H et al.: Prospective multicenter study on the prognostic and predictive impact of tumor budding in stage II colon cancer: results from the SACURA trial. J Clin Oncol 2019; 37: 1886-94 7 Pages F et al.: International validation of the consensus immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study. Lancet 2018; 391: 2128-39 8 Cancer Genome Atlas Network: Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature 2012; 487: 330-7 9 Guinney J et al.: The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015; 21: 1350-6 </div>

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