Neue Daten zur Optimierung der Therapie bei Kopf-Hals-Tumoren

Die Behandlung von Patient*innen mit Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs bedarf eines interdisziplinären Ansatzes und sollte daher individuell unter Berücksichtigung der Tumorlokalisation sowie der Komorbiditäten festgelegt werden. Bei lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Tumoren sind die interdisziplinäre Besprechung und Festlegung des Therapiekonzepts von grösster Bedeutung, um Patient*innen eine hohe Heilungsrate bei möglichst gutem funktionellem Ergebnis und geringer Langzeittoxizität zu ermöglichen. Beim diesjährigen ASCO-Kongress wurden verschiedene interessante Studien zur Optimierung der Therapie bei lokal fortgeschrittenen Karzinomen vorgestellt, die gerade inBezug auf die kombinierte Radio-Chemotherapie (RCT) einen Einfluss auf den Behandlungsstandard haben werden.

Lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs

Bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals-Bereichs ist die kombinierte RCT als definitive Therapie eine akzeptierte Standardbehandlung. Sie ist eine mögliche Alternative zur Resektion und zur postoperativen Radiotherapie oder postoperativen RCT bei ungünstigen prognostischen Kriterien.¹

Dosierung von Cisplatin: weniger und häufiger

Für die kombinierte RCT ist die Gabe von Cisplatin in einer Dosierung von 100mg/m² in einem dreiwöchentlichen Intervall die Standardbehandlung.^2,3 Aufgrund der akuten Nebenwirkungen, aber auch der möglichen Langzeittoxizitäten dieses Verabreichungsschemas hat sich in vielen Kliniken die Gabe von Cisplatin in einer wöchentlichen Dosierung von 40mg/m² etabliert. Dieses Schema wurde in zahlreichen Phase-II-Studien und retrospektiven Analysen untersucht.^4,5

Die Gabe einer wöchentlichen Dosis von 30mg/m² wurde in einer prospektiven, randomisierten Studie untersucht und war der Standarddosierung von 100mg/m² alle drei Wochen unterlegen.⁶ Bisher gab es keine prospektive, randomisierte Studie zum Vergleich der Standarddosierung von Cisplatin 100mg/m² alle drei Wochen gegenüber einer wöchentlichen Dosierung von 40mg/m².

Sharma et al. haben nun beim ASCOKongress 2022 eine solche Studie präsentiert (Abstract 6004). In dieser Studie wurden 278 Patient*innen 1:1 randomisiert. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren die Diagnose eines lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms (Stadium III–IV), ein ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0–2, eine normale Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60ml/min sowie das Fehlen von medizinischen Kontraindikationen für Cisplatin.

In dieser Nichtunterlegenheitsstudie war der primäre Endpunkt die lokale Kontrollrate nach zwei Jahren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS) waren wichtige sekundäre Endpunkte. Die Mehrheit der Patient*innen (59,3% in beiden Gruppen) hatte einen Primärtumor im Bereich des Oropharynx. Knapp die Hälfte wurden im Stadium IVA diagnostiziert. Rund 90% waren Männer und hatten ein p16-negatives Karzinom. Rund 20% der Patient*innen hatten einen ECOG PS von 2.

Die beiden Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der klinischen und der Tumorcharakteristika ausgeglichen. Die Nichtunterlegenheit der wöchentlichen Gabe von Cisplatin 40mg/m² konnte gezeigt werden. Die lokale Tumorkontrollrate nach zwei Jahren lag bei 53,4% im Arm mit der wöchentlichen Cisplatin-Gabe respektive bei 47,0% im Arm mit der dreiwöchentlichen Therapie (HR: 0,84; 95% CI: 0,58–1,20; p=0,347). Das mediane PFS lag bei 21,3 respektive 20,8 Monaten (p=0,377) und das mediane OS bei 30,0 respektive 25,5 Monaten (p=0,751). Die Rate der Patient*innen, die eine kumulative Dosierung von Cisplatin ≥200mg/m² erreicht hatten, lag bei 77% respektive 80%.

Hinsichtlich Toxizitäten gab es signifikante Unterschiede zugunsten einer besseren Verträglichkeit der wöchentlichen Dosierung. Insbesondere die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Niereninsuffizienz war deutlich niedriger (18% vs. 3,7%, p<0,0001). Auch der Bedarf an intravenöser Flüssigkeitssubstitution (62,4% vs. 34,5%; p=0,0001) und die Wahrscheinlichkeit einer Hospitalisation (36,8% vs. 20,0%) waren signifikant geringer.

Alternativen bei Cisplatin-Kontraindikation

Die optimale Therapie bei Patient*innen, die eine Kontraindikation für Cisplatin haben, ist nicht gut evidenzbelegt. Mögliche Alternativen in Kombination mit der Bestrahlung sind Carboplatin/5-Fluorouracil^7,8 und Cetuximab.⁹ Auch der Einsatz von Docetaxel wurde in verschiedenen kleineren Studien untersucht.^10–12

In der nun von Noronha et al. präsentierten Studie (Abstract 6003) wurden 356 Patient*innen, die sich nicht für eine kombinierte Therapie mit Cisplatin qualifiziert hatten, zwischen einer alleinigen Bestrahlung und einer kombinierten RCT mit wöchentlich Docetaxel 15mg/m² randomisiert. Die Bestrahlung erfolgte mit einer Dosierung von 60 Gy in der adjuvanten Situation und mit 66–70 Gy bei Patient*innen, die eine definitive Therapie erhielten.

Das wichtigste Einschlusskriterium für die Studie war die Diagnose eines lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs mit der Indikation für eine kombinierte RCT (adjuvant oder als definitive Therapie). Die Patient*innen hatten einen ECOG PS von 0–2 und eine Kontraindikation für eine Therapie mit Cisplatin. Diese war definiert durch eine eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤50ml/min), eine sensorineurale Schwerhörigkeit, einen ECOG PS von 2, einen unkontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 oder eine unkontrollierte arterielle Hypertonie, einen Gewichtsverlust von >10% oder einen Body-Mass-Index» (BMI) <16kg/m² oder eine pulmonale Tuberkulose.

Die Mehrheit der Patient*innen hatte einen Primärtumor in der Mundhöhle (34,1% bzw. 40,6%) oder im Oropharynx (30,1% bzw. 26,7%). Knapp zwei Drittel der Patient*innen erhielten eine primäre, definitive Radiotherapie (61,9% bzw. 60,0%). Die übrigen Patient*innen wurden adjuvant behandelt. Ein substanzieller Anteil der Patient*innen hatte einen ECOG PS von 2 (40,3% bzw. 49,4%). Dieser war neben einer eingeschränkten Nierenfunktion (26,7% bzw. 26,1%) und einer sensorineuralen Schwerhörigkeit (42,6% bzw. 45%) das häufigste Kriterium, weswegen Patient*innen sich nicht für eine Therapie mit Cisplatin qualifiziert hatten.

Der primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben (DFS) nach zwei Jahren konnte durch die kombinierte RCT mit Docetaxel gegenüber der alleinigen Bestrahlung signifikant verlängert werden (30,3% vs. 42%; HR: 0,673; 95% CI: 0,521–0,8686; p=0,002). Auch das OS nach zwei Jahren war signifikant verlängert (41,7% vs. 50,8%; HR: 0,747; 95% CI: 0,569–0,980; p=0,035). Die kombinierte Therapie führte aber auch zu signifikant mehr höhergradiger Mukositis (22,2% vs. 49,7%; p<0,0001) sowie Odynophagie (33,5% vs. 52,5%; p<0,0001) und Dysphagie (33% vs. 49,7%; p=0,002).

Die Adhärenz zur Therapie war in beiden Armen ähnlich. So erhielten 93,8% und 88,9% der Patient*innen (p=0,132) die geplante Strahlendosis. Die Lebensqualität war in beiden Behandlungsgruppen ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich. Es zeigte sich sogar ein Trend zu einer weniger ausgeprägten Abnahme der Lebensqualität sechs Monate nach Therapiebeginn in der mit Docetaxel behandelten Gruppe.

Zur Interpretation der Studie ist es wichtig zu wissen, dass in dieser monozentrischen Studie aus dem Tata Memorial Hospital in Mumbai rund 80% der Patient*innen eine 2D-konformale Radiotherapie erhalten haben. Diese ist der heute bei uns an den meisten Zentren eingesetzten intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) vor allem hinsichtlich der Toxizität unterlegen. Dennoch kann die Gabe von wöchentlichem Docetaxel mit diesen Resultaten als eine neue Therapieoption bei Patient*innen mit der Indikation für eine kombinierte RCT, die aufgrund von definierten Kriterien eine Kontraindikation für Cisplatin haben, angesehen werden.

Prophylaxe der Mukositis

Die lokale Mukositis ist eine der schwerwiegendsten Nebenwirkungen der kombinierten RCT. Avasopasem Manganese ist ein Mimetikum der Superoxid-Dismutase und hat dadurch einen radioprotektiven Effekt. In der randomisierten Phase-III-Studie ROMAN von Anderson et al. wurde bei Patient*innen mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen der Mundhöhle oder des Oropharynx, die eine kombinierte RCT mit Cisplatin erhielten, Avasopasem Manganese mit Placebo verglichen (Abstract 6005).

Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 3:2. Die Substanz wurde in einer Dosierung von 90mg innerhalb einer Stunde vor der Bestrahlung intravenös verabreicht. In die ROMAN-Studie wurden 407 Patient*innen eingeschlossen. Die Mehrheit davon wurde mittels primärer, definitiver RCT und mit einer dreiwöchentlichen Dosierung von Cisplatin behandelt. Rund 80% der Patient*innen hatten ein HPV-assoziiertes Karzinom.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Inzidenz einer schweren oralen Mukositis während der Dauer der Therapie. Diese konnte durch Avasopasem Manganese signifikant reduziert werden (64% vs. 54%; HR: 0,84; p=0,045; Tab. 1). Am Ende der RCT waren die Unterschiede noch ausgeprägter (71% vs. 58%; HR: 0,82; p=0,012). Die Anzahl der Tage, an denen Patient*innen an einer Mukositis litten, wurde so um 56% reduziert.

Die Therapie führte jedoch zu einer geringgradig erhöhten Rate an Nausea und Vomitus. Die sekundären Endpunkte waren unter anderem das PFS und OS. Um den definitiven Stellenwert von Avasopasem Manganese zu evaluieren, ist es notwendig, auch die sekundären Endpunkte der Studie zu kennen. Hiermit muss insbesondere sichergestellt werden, dass die radioprotektive Wirkung keinen negativen Einfluss auf die Tumorkontrolle hat. Diese Daten wurden noch nicht präsentiert.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren ist in der Behandlung des rezidivierten/metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs etabliert.^13–15 In Kombination mit der RCT in lokal fortgeschrittenen Stadien ist die Situation aber noch unklar.

Die Studie JAVELIN Head & Neck 100 zeigte keinen Vorteil einer Therapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab in Kombination mit der RCT.¹⁶ Eine der oft diskutierten Hypothesen dazu, weshalb diese Studie negativ ausgefallen ist, ist die zeitgleiche hoch dosierte Bestrahlung, die möglicherweise lokal einen negativen Einfluss auf die Immunantwort gehabt haben könnte.

In der randomisierten Phase-II-Studie HNSCC 15-132 von Clump et al. (Abstract 6006) wurden zwei Konzepte des Einsatzes einer Immuntherapie im Kontext der RCT untersucht. Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab wurde entweder als sequenzielle Therapie nach abgeschlossener RCT mit wöchentlichem Cisplatin oder in Kombination mit der RCT mit anschliessender Erhaltungstherapie eingesetzt. Es zeigte sich ein Trend zu einem längeren PFS und OS durch die sequenzielle Anwendung. Dieser Ansatz sollte nun in weiteren Studien randomisiert untersucht werden.

Nasopharynxkarzinom

Für Patient*innen mit einem lokal fortgeschrittenen Nasopharynxkarzinom ist eine Induktionschemotherapie gefolgt von einer RCT der akzeptierte Therapiestandard, der jedoch bei fast der Hälfte der Patient*innen zu klinisch relevanten Langzeittoxizitäten führt.^17–20 In Südostasien, Teilen Nordafrikas, China und Taiwan sind diese Tumoren sehr häufig. Ein grosser Teil dieser Tumoren ist mit einer Erkrankung mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert. Beim diesjährigen ASCO-Kongress wurden zwei relevante Studien zu diesem Thema vorgestellt.

Alleinige Bestrahlung nicht unterlegen

In der ersten Studie wurden 341 Patient*innen mit einem frühen Tumorstadium und einer Niedrigrisiko-Situation (keine Lymphknoten ≥3cm, keine Lymphknoten in Level IV und VB, EBV-DNA <4000 Kopien/ml) zwischen einer alleinigen Bestrahlung (IMRT) und einer RCT mit Cisplatin 100mg/m² alle drei Wochen randomisiert. In dieser Phase-III-Studie konnte die Nichtunterlegenheit einer alleinigen Bestrahlung gezeigt werden.

Reduzierte Strahlendosis

In einer einarmigen Phase-II-Studie wurde bei Patient*innen mit einem guten radiologischen Ansprechen und einer vollständigen Clearance von EBV-DNA im Blut unter einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin/5-Fluorouracil und liposomalem Paclitaxel eine Radiotherapie mit einer niedrigeren Dosis von 60Gy untersucht. Die reduzierte Dosis von 60Gy in dieser selektionierten Patientenkohorte führte zu einer vielversprechenden PFS-Rate von 95% nach zwei Jahren.

Konsequenzen für den klinischen Alltag

Die beim diesjährigen ASCO-Kongress vorgestellten und hier diskutierten Studien haben im Bereich des lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs teilweise eine direkte Konsequenz für den klinischen Alltag.

Für Patient*innen, welche die Indikation für eine kombinierte Radio-Chemotherapie haben und mit Cisplatin behandelt werden können, ist die wöchentliche Applikation einer Dosis von 40mg/m² eine wirksame und besser verträgliche Alternative als die dreiwöchentliche Gabe von Cisplatin 100mg/m².

Für Patient*innen, die sich nicht für eine Therapie mit Cisplatin qualifizieren, ist die Gabe von Docetaxel 15mg/m² eine mögliche Alternative, wobei es für diese Indikation bisher keine Zulassung gibt. Es ist sicherlich wichtig, dass man sich an die Einschlusskriterien der hier diskutierten Studie hält, wenn Docetaxel als mögliche Alternative betrachtet wird.

Der Stellenwert der Immuntherapie bei lokal fortgeschrittenen Stadien ist weiterhin noch nicht geklärt, wobei eine sequenzielle Anwendung nach RCT eine Verlängerung von PFS und OS zu erzielen scheint. Zahlreiche radioprotektive Substanzen werden aktuell untersucht, um die Toxizität der Therapie zu mildern. Avasopasem Manganese ist eine für diese Indikation interessante Substanz. Wie bereits diskutiert, ist es wichtig, bei solchen Therapeutika sicherzustellen, dass die Effektivität der gegen den Tumor gerichteten Behandlung nicht negativ beeinflusst wird.

Die diskutierten Studien zum EBV-assoziierten Nasopharynxkarzinom ändern den aktuellen Therapiestandard bisher nicht. Sie zeigen aber auf, dass bei EBV-assoziierten Nasopharynxkarzinomen im Frühstadium in einer Niedrigrisiko-Konstellation bzw. bei einem guten Ansprechen auf die Induktionschemotherapie zukünftig eine Deeskalation der Therapie angestrebt werden könnte. Um dies in der täglichen Anwendung implementieren zu können, sind aber weitere Studien notwendig.

Literatur: