Neue FIXa-Inhibitoren, krebsassoziierte Thrombosen, Gentherapie der Hämophilie

Zu den Schwerpunkten beim diesjährigen GTH-Meeting in Frankfurt zählten krebsassoziierte Thrombosen, neue Antikoagulanzien und die Blutungsprophylaxe beiHämophilie. Ausgewählte Beiträge zu diesen Themen werden im Folgenden zusammengefasst.

Venöse Thromboembolien (VTE) beiKrebspatient*innen

Prof. Florian Langer (Universitätsklinikum Hamburg) behandelte in seinem Einführungsvortrag offene Probleme in der Behandlung tumorassoziierter VTE. Die Frage nach der geeigneten Intensität der Antikoagulation in einer langfristigen Erhaltungstherapie sollen zwei laufende Studien beantworten.^1,2 Diskutiert wird auch die notwendige Dauer der Antikoagulation; Krebspatient*innen mit isolierter tiefer Venenthrombose (TVT) und ohne residuellen Venenthrombus nach ~6 Monaten der Therapie scheinen ein niedriges Rezidivrisiko zu haben und ein Absetzen der Antikoagulation kann erwogen werden.^3,4

Ein weiteres aktuelles Thema ist die VTE-Prophylaxe bei Tumorpatient*innen. Diese sollte jedenfalls bei Operationen und bei hospitalisierten Akutpatient*innen mit eingeschränkter Mobilität erfolgen. Weniger eindeutig ist jedoch ihr Nutzen bei ambulanter Chemotherapie; zwar verhindert die Antikoagulation auch hier eine VTE, doch sehr viele Patient*innen profitieren gar nicht von der Prophylaxe.⁵ Eine Risikostratifikation der ambulanten Tumorpatient*innen ist daher notwendig, z.B. mithilfe des Khorana-Scores⁶ oder einer vereinfachten Risikovorhersage aus Tumorentität und Plasmakonzentration von D-Dimeren.⁷ Weitere prädiktive Biomarker sind Gegenstand aktueller Forschung (siehe die beiden folgenden Vorträge). Ein detaillierter Algorithmus zur Prävention von VTE bei Krebs wurde kürzlich vorgelegt.⁸

Biomarker für die Vorhersage kardiovaskulärer Ereignisse beiTumorpatient*innen

Krebspatient*innen sind anfällig für das Auftreten thromboembolischer und atherothrombotischer Komplikationen. Die Verlängerung des Überlebens bei Tumorerkrankungen durch den Fortschritt in der Krebstherapie führt daher auch zu erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Eine individualisierte Vorhersage und letztendlich Vermeidung solcher Ereignisse ist daher ein wichtiges Ziel.

Um den prädiktiven Nutzen kardiovaskulärer Biomarker in diesem Kontext zu erkunden, wurde die „Vienna Cancer & Thrombosis Study – CATS“ initiiert. Dr. Florian Moik (MedUni Wien) stellte die Ergebnisse der Studie vor, die rund 2200 onkologische Patient*innen einschloss.⁹

Während 23 Monaten traten bei den Studienteilnehmer*innen 50 schwere kardiale Komplikationen (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardial bedingter Tod) auf. Das Risiko für diese Ereignisse war unabhängig voneinander mit NT-proBNP, ICAM-1 und L-Selectin assoziiert. Die Kombination dieser drei Biomarker in einem Punkte-Score erhöhte ihren prädiktiven Nutzen. NT-proBNP und ICAM-1 waren auch unabhängig voneinander mit der kardiovaskulären Mortalität der Patient*innen über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren assoziiert.

Die Ergebnisse legen nahe, dass die Verwendung der genannten Biomarker bei einer personalisierten kardiovaskulären Risikoabschätzung und der Einleitung von Präventivmaßnahmen bei Tumorpatient*innen von Nutzen sein könnte.

„Tissue Factor Pathway Inhibitor“ und Thromboserisiko bei Krebs

„Tissue Factor Pathway Inhibitor“ (TFPI) ist ein endogener Inhibitor der Blutgerinnung, der die Komplexe von Tissue Factor und den Faktoren Xa und VIIa hemmt. Bei Tumorpatient*innen finden sich erhöhte Spiegel von TFPI. Eine von Dr. Cornelia Englisch (MedUni Wien) präsentierte Studie untersuchte, ob TFPI mit dem VTE-Risiko von Krebspatient*innen assoziiert ist.¹⁰

TFPI wurde bei rund 900 Patient*innen der CATS-Studie gemessen. Während einer medianen Beobachtungszeit von 22 Monaten hatten 7,5% der Studienteilnehmer*innen eine VTE und 43% verstarben. Die TFPI-Spiegel waren bei metastasierter Erkrankung erhöht (60 vs. 50,4ng/ml, p<0,001). Eine multivariate Analyse zeigte, dass die Baseline-Spiegel von TFPI mit einem erhöhten Risiko sowohl für VTE als auch unabhängig davon für die Mortalität jeglicher Ursache verbunden waren.

TFPI-Spiegel könnten somit einen Biomarker für die Vorhersage von VTE-Risiko und Mortalität bei Krebspatient*innen darstellen.

TVT bei Krebs – NMH oder DOAK?

Bei einer Pro- und Kontra-Diskussion vertrat Dr. Christina Hart (Universitätsklinikum Regensburg) den Standpunkt, dass bei Krebspatient*innen mit TVT eine Behandlung mit direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) den niedermolekularen Heparinen (NMH) vorzuziehen sei. Sie bezog sich dabei in erster Linie auf klinische Studien, die DOAK (Edoxaban, Rivaroxaban, Apixaban) mit NMH (Dalteparin) bei Krebspatient*innen mit akut symptomatischer oder zufällig entdeckter TVT verglichen.

Wie in einer Metaanalyse der Studien zusammengefasst, führten die DOAK im Vergleich mit NMH zu einem niedrigeren Risiko für das Wiederauftreten von VTE (–32%), jedoch auch zu einem erhöhten Risiko für schwere Blutungen (+36%) – beides allerdings ohne statistische Signifikanz.¹¹ Hart wertete die parenterale Verabreichung der NMH-Therapie als Nachteil, denn aufgrund von Nebenwirkungen sei die Langzeit-Adhärenz niedrig. Studien würden auch eine bessere Lebensqualität der Patient*innen hinsichtlich der Antikoagulation unter DOAK zeigen.

Abschließend bliebe festzuhalten, dass aktuelle Leitlinien die DOAK zumindest als valide Alternative zu NMH in der Behandlung von TVT bei Krebspatient*innen ansehen.

Prof. Florian Langer fokussierte sich in seiner Replik auf die klinische Praxis bei der Wahl einer Antikoagulation bei Krebspatient*innen. Er stellte zunächst klar, dass Patient*innen mit tumorassoziierter Thrombose jedenfalls ein NMH erhalten sollten, wenn ein hohes Blutungsrisiko besteht (etwa bei gastrointestinalen Läsionen, Thrombozytopenie, eingeschränkter Leberfunktion, einem intrakranialen Tumor oder unter einem Thrombozytenaggregationshemmer).¹²

Langer betonte, dass insbesondere bei Patient*innen mit nicht resektierten, luminalen gastrointestinalen oder urogenitalen Tumoren aufgrund des Blutungsrisikos NMH klar zu bevorzugen seien. Weiters wies er darauf hin, dass DOAK bei Patient*innen mit schweren Leberfunktionsstörungen, welche bei Krebspatient*innen therapiebedingt oder aufgrund von Lebermetastasen häufig sind, kontraindiziert sind. Ein weiterer Aspekt sind Medikamenteninteraktionen (DDI), die zwischen DOAK und den bei Tumorerkrankungen eingesetzten Wirkstoffen bestehen; diese können vor allem durch eine Erhöhung des Blutungsrisikos klinisch relevant sein. Auch sollte aus Sicht der Patient*innen alles vermieden werden, was die Wirkung der Antitumortherapie beeinträchtigen könnte (z.B. durch DDI).

Bezüglich der täglichen Therapieadhärenz wies Langer darauf hin, dass diese bei NMH sogar etwas höher als bei DOAK sei; allerdings würden NMH von den Patien-t*innen früher abgesetzt als DOAK. Abschließend fragte Langer: Wenn sich ein Medikament wie NMH auch in komplexen Situationen als sicher und wirksam erwiesen hat, warum sollte man es nicht einfach auch in der täglichen Praxis einsetzen?

Interessanterweise stimmten vor den beiden Vorträgen nur 22% des Publikums für den bevorzugten Einsatz von NHM, danach 47% – also konnten die Argumente von Prof. Langer einige Zuhörer*innen umstimmen. Hart plädierte abschließend dafür, die Entscheidung für oder gegen DOAK angepasst an die jeweilige Situation der Patient*innen zu treffen.

Faktor-XIa-Inhibitoren alsneueAntikoagulanzien

Die Entwicklung neuer Antikoagulanzien ist wünschenswert, weil es unter der etablierten DOAK-Therapie eine signifikante Inzidenz schwerwiegender Blutungen, vor allem bei längerem Gebrauch, gibt. Neue Inhibitoren des aktivierten Faktors XI (FXIa) versprechen dagegen eine Verhinderung von Thrombosen ohne Störung der Hämostase, wie Prof. Alex Spyropoulos (Zucker School of Medicine, New York) erläuterte.

FXIa-Inhibitoren hemmen den intrinsischen Weg der Blutgerinnung, der die Thrombinbildung verstärkt, und verhindern dadurch die pathologische Thrombusbildung; gleichzeitig produziert der extrinsische Weg ausreichend Thrombin, um eine physiologische Gerinnung zur Verhinderung von Blutungen zu gewährleisten (Abb.).¹³ Potenzielle Vorteile der FXIa-Inhibitoren gegenüber DOAK sind daher ein besseres Sicherheitsprofil bei Hochrisikopatient*innen (z.B. tumorassoziierte Thrombose, Nierenerkrankung im Endstadium oder nach Operationen) und bei Thromboseauslösung durch künstliche Oberflächen (z.B. zentrale Venenkatheter).

Parenterale und orale FXIa-Inhibitoren mit verschiedenen Mechanismen sind in der Entwicklung: Antisense-Oligonukleotide, Antikörper, Aptamere und kleine peptidomimetische Moleküle.¹⁴ Phase-II-Studien haben bereits ein exzellentes Sicherheitsprofil und bessere VTE-Reduktion als NMH gezeigt;¹⁵ bezüglich Reduktion von schweren kardialen Komplikationen sind die Daten aber derzeit nicht überzeugend, wie Spyropoulos ausführte. Phase-III-Studien, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis zu belegen, sind noch ausständig.

Emicizumab in der Prophylaxe beiHämophilie A

Die Standardtherapie der Hämophilie A (HA), die durch den Mangel an Gerinnungsfaktor VIII (FVIII) verursacht wird, besteht in der Substitution von FVIII. Seit einigen Jahren ist auch der monoklonale Antikörper Emicizumab mit einem neuen Wirkmechanismus verfügbar. Emicizumab wirkt als FVIII-Mimetikum und übernimmt dessen Funktion, indem es an die Faktoren IXa und X bindet und sie zu einem aktiven Komplex verknüpft.

Emicizumab ist zugelassen zur Routineprophylaxe von Blutungsereignissen bei Patienten aller Altersgruppen mit HA und FVIII-Hemmkörpern und bei schwerer HA ohne Hemmkörper.

Emicizumab bei Kindern unter zwölf Monaten

Daten zu dieser Altersgruppe lagen zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht vor. Jetzt untersucht die Phase-IIIb-Studie HAVEN 7 (NCT04431726) die Prophylaxe mit Emicizumab (3mg/kg) bei 54 Neugeborenen und Säuglingen mit HA ohne FVIII-Inhibitoren während eines Jahres. Der Antikörper wird anfangs wöchentlich, nach vier Wochen 2-wöchentlich gegeben. Dr. Carmen Escuriola-Ettingshausen (Mörfelden, Deutschland) präsentierte eine Interimsanalyse nach einer mittleren Behandlungsdauer von 42 Wochen.¹⁶

78% der Kinder hatten keine behandlungsbedürftigen Blutungen und 43% keinerlei Blutungen. Die geschätzte annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug 0,1 für Gelenksblutungen, 0,4 für behandlungsbedürftige Blutungen und 1,9 für Blutungen jeglicher Art. Bei fast allen Kindern (93%) wurden unerwünschte Ereignisse (AE) berichtet. 17% davon waren durch Emicizumab ausgelöste Reaktionen an der Injektionsstelle, die auch nicht zu Therapieabbrüchen führten. Thrombotische Ereignisse traten nicht auf.

Diese Zwischenanalyse weist auf eine gute Wirksamkeit und Sicherheit von Emicizumab bei Kindern unter einem Jahr hin. Die Prophylaxe kann demnach direkt nach der Diagnose einer HA ohne FVIII-Hemmkörper begonnen werden.

Emicizumab: Real-World-Daten

Zur Emicizumab-Prophylaxe bei schwerer HA fehlen bislang systematische Daten aus der klinischen Praxis in Deutschland. Dr. Christina Mondorf (ng. in Frankfurt) präsentierte Real-World-Daten (RWD), die bei 79 Patienten mittels eines elektronischen Tagebuchs („smart medication eDiary“) erhoben wurden.¹⁷

Nach Umstellung auf Emicizumab betrug die ABR für Blutungen jeglicher Art 0,84 und die ABR für Gelenksblutungen (AJBR) 0,31. In einer Subgruppe, für die eine Dokumentation vor und nach der Umstellung verfügbar war, fiel die mittlere ABR von 3,29 auf 1,27 und die AJBR von 1,60 auf 0,39. Der Anteil der blutungsfreien Patienten erhöhte sich nach dem Wechsel auf Emicizumab von 73% auf 93%. Trotz zusätzlichen FVIII-Bedarfs bei 41% der Patienten nach der Umstellung, war dies nur bei 5% wegen Gelenksblutungen notwendig.

Diese RWD zeigen eine statistisch signifikante Abnahme von Blutungsepisoden in der wachsenden Gruppe von Patienten mit schwerer HA, die von FVIII-Konzentraten auf Emicizumab umgestellt werden. Die günstigen Daten aus klinischen Studien mit Emicizumab bestätigen sich somit.

Emicizumab bei moderater/milder HA ohne FVIII-Inhibitoren

Prof. Johannes Oldenburg (Universität Bonn) stellte die Primäranalyse der Phase-III-Studie HAVEN 6 (NCT04158648) vor, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Emicizumab bei nicht schwerer HA ohne Hemmkörper untersuchte.¹⁸ Eingeschlossen wurden 72 Probanden, bei denen den Untersuchenden eine Prophylaxe als gerechtfertigt erschien. Rund die Hälfte der Studienteilnehmer hatte eine FVIII-Prophylaxe erhalten, bei circa einem Drittel waren bereits Gelenke betroffen. Bei Studienbeginn lag die modellbasierte mittlere ABR bei 10,1.

Nach im Median ca. 56 Wochen unter Emicizumab-Prophylaxe war die ABR für Blutungen jeglicher Art auf 2,3 gesunken; die ABR behandlungsbedürftiger Blutungen betrug 0,9. 67% der Studienteilnehmer hatten keine Blutung im Beobachtungszeitraum. Die Rate von Emicizumab-bedingten AE lag bei 21%; meist waren dies lokale Reaktionen an der Injektionsstelle. Unter diesen Nebenwirkungen waren keine schwerwiegenden AE, thromboembolische Ereignisse oder thrombotische Mikroangiopathien, und sie führten auch nicht zum Therapieabbruch.

Diese Daten zeigen die Wirksamkeit und das günstige Sicherheitsprofil von Emicizumab bei prophylaxebedürftigen Patienten mit nicht schwerer HA ohne FVIII-Inhibitoren.

Gentherapie bei Hämophilie B

Bei Hämophilie B (HB), dem kongenitalen Faktor-IX(FIX)-Mangel, besteht die Prophylaxe in der Substitution mit plasmatischem oder rekombinantem FIX. Auch eine Gentherapie wird bald zur Verfügung stehen: Etranacogene Dezaparvovec erhielt im Dezember 2022 eine Empfehlung zur EMA-Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit schwerer und mittelschwerer Hämophilie B, die keine FIX-Inhibitoren haben. Es handelt sich um einen AAV-Vektor, dessen einmalige intravenöse Gabe zur transgenen Produktion von FIX (als Hochaktivitätsvariante R338L, Padua) in den Leberzellen der Patienten führt.

Prof. Steven Pipe (University of Michigan, USA) präsentierte Daten zur Wirksamkeit von Etranacogene aus der Phase-III-Studie HOPE-B (NCT03569891) nach 24 Monaten.¹⁹ Die Expression von FIX Padua blieb über diesen Zeitraum konstant erhalten. Relevante Titer von AAV-neutralisierenden Antikörpern traten (mit Ausnahme eines der 54 Studienteilnehmenden) nicht auf. Verglichen mit der vorherigen FIX-Prophylaxe war die ABR aller Blutungsarten signifikant und dauerhaft reduziert (für Blutungen jeglicher Art von 4,18 auf 1,51 nach zwei Jahren). Unter den therapiebedingten AE war eine ALT-Erhöhung häufig (bei 20% der Teilnehmenden); 17% benötigen eine Kortikosteroidtherapie. Schwerwiegende AE traten nicht auf.

Quelle:

Literatur: