PD-L1-Immunhistochemie als Biomarker

<p class="article-intro">Die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems, Fremdmoleküle und damit auch von Tumoren exprimierte Neoantigene zu erkennen und zu bekämpfen, ist die Grundlage der Immuntherapie. Mit der therapeutischen Blockade von Checkpoint-Molekülen aus dem PD-1/PD-L1-System konnten in klinischen Studien überzeugende Ergebnisse bei der Behandlung des NSCLC gezeigt werden, und auch im klinischen Alltag bewähren sich die PD-1-Antagonisten Nivolumab und Pembrolizumab in Österreich bereits in der Zweitlinientherapie.</p> <p class="article-content"><p>Es stellt sich jedoch nicht bei allen Patienten das erwartete positive Ansprechen ein. Durch Biomarkeranalysen zur Selektion von Patienten soll das Risiko von unn&ouml;tigen Nebenwirkungen und Kosten einer unwirksamen Therapie minimiert werden.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_4web810x300.png" alt="" width="810" height="400" /></p> <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Die PD-L1-Immunhistochemie ist ein aussagekr&auml;ftiger Test zur Einsch&auml;tzung eines m&ouml;glichen Ansprechens auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, besonders bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression.</li> <li>Die g&auml;ngigen Antik&ouml;rperklone (28.8, 22C3 und SP263) liefern gut vergleichbare Ergebnisse.</li> <li>Ein negatives PD-L1-Testergebnis soll eine Immuntherapie nicht v&ouml;llig ausschlie&szlig;en, da &ndash; wenn auch selten &ndash; auch bei negativem Test ein Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren beobachtet werden kann.</li> </ul> </div> <h2>PD-L1-Immunhistochemie</h2> <p>Derzeit ist f&uuml;r das NSCLC die PD-L1-Expression an Tumorzellen der einzige Selektionsbiomarker im Routineeinsatz. PD-L1 ist ein membranst&auml;ndiges Protein, das einerseits von Immunzellen, wie dendritischen Zellen, Makrophagen, Lymphozyten und Granulozyten, andererseits von epithelialen Zellen, auch Tumorzellen, exprimiert werden kann.¹ Viele Tumorentit&auml;ten wie nicht kleinzellige Lungenkarzinome, aber auch maligne Melanome, Blasenkarzinome und Hodgkin-Lymphome zeigen eine Expression von PD-L1 an Tumor- oder Immunzellen. Dabei k&ouml;nnen verschiedene Expressionsmuster beobachtet werden: Neben dem Fehlen einer Anf&auml;rbung (negativ) reicht das Spektrum von einzelnen schwach positiven Tumorzellen bis zu einer durchgehend starken Expression nahezu aller Tumorzellen. Auch Immunzellen zeigen unterschiedliche F&auml;rbemuster, wie starke PD-L1-Expression der Immunzellen im Tumorstroma oder diffuse Infiltration des Tumors durch einzelne positive Immunzellen (Abb. 1).</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s77.jpg" alt="" width="2234" height="1332" /></p> <p><br />Im Zuge der Zulassungsstudien der Checkpoint-Inhibitoren wurde f&uuml;r jedes Therapeutikum ein eigener immunhistochemischer Begleitkit (&bdquo;PD-L1-Test&ldquo;) mit eigenem Antik&ouml;rperklon und voneinander abweichenden Auswertekriterien entwickelt. So differieren die Cut-off-Werte f&uuml;r Positivit&auml;t von 1 % (Nivolumab und Pembrolizumab)^{2, 3} bis 90 % (Durvalumab)⁴. F&uuml;r einen fl&auml;chendeckenden Routineeinsatz sind jedoch einheitliche Kriterien f&uuml;r die PD-L1-Testung f&uuml;r alle verf&uuml;gbaren F&auml;rbeplattformen ma&szlig;geblich. Daher werden international gro&szlig;e Anstrengungen zur Harmonisierung dieser Testmethoden angestrebt.<br />In der Deutschen Harmonisierungsstudie⁵ und in der internationalen Blueprint-Studie⁶ wurde eine gute &Uuml;bereinstimmung der F&auml;rbeergebnisse mit den Antik&ouml;rperklonen 28.8, SP263 und 22C3 erreicht, w&auml;hrend SP142 durchwegs weniger Tumorzellen anzeigt.<br />Weitere Studien wurden an der WCLC in Wien pr&auml;sentiert, darunter eine gro&szlig;e franz&ouml;sische Vergleichsstudie, in der an 41 NSCLC-Pr&auml;paraten in sieben Zentren die f&uuml;nf Anti-PD-L1-Klone (28.8, 22C3, E1L3N, SP142 und SP263) auf unterschiedlichen F&auml;rbeplattformen ausgetestet wurden. Hier zeigte sich eine gute &Uuml;bereinstimmung der Klone 28.8, SP263 und 22C3, auch bei Testung auf einer von den Studien differierenden F&auml;rbeplattform.⁷<br />Auch unser Institut am Otto-Wagner-Spital in Wien setzt sich mit der Problematik der PD-L1-Testung auseinander. An der WCLC pr&auml;sentierten wir unsere Studienergebnisse von 437 Lungenkrebsproben (Abb. 2).⁸ In 54,84 % der Proben zeigte sich eine positive Mebranreaktion mit PD-L1 in &uuml;ber 1 % der Tumorzellen, in 25,63 % konnte eine Expression von 50 % oder dar&uuml;ber gezeigt werden. Von 58 Patienten waren Daten &uuml;ber das klinische Ansprechen auf Nivolumab vorhanden, hier zeigte sich ein deutlicheres Ansprechen von Patienten mit hoher PD-L1-Expression, allerdings sprachen auch wenige PD-L1-negative Patienten auf die Immuntherapie an.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Jatros_Onko_1701_Weblinks_s78.jpg" alt="" width="1453" height="1378" /></p> <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> <p>Der immunhistochemische Nachweis der PD-L1-Expression ist ein aussagekr&auml;ftiger Test zur Einsch&auml;tzung der Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens eines NSCLC-Patienten auf eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, besonders bei Patienten mit hoher PD-L1-Expression. Die unterschiedlichen Klone &ndash; allen voran 28.8, 22C3 und SP263 &ndash; zeigen vergleichbare F&auml;rbeergebnisse und scheinen auf den unterschiedlichen Plattformen austauschbar zu sein. Letztlich soll die sichere Anwendung des PD-L1-Tests durch europaweite Ringversuche gew&auml;hrleistet werden. Das Problem der verschiedenen Cut-offs wird praktisch durch Angabe der Prozentzahl der positiven Tumorzellen umgangen. Da jedoch auch Patienten mit negativem Test &ndash; wenn auch selten &ndash; ein Ansprechen zeigen, sollte ein negatives Testergebnis eine Immuntherapie nicht vollst&auml;ndig ausschlie&szlig;en.</p> </div></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Sholl LM et al: Programmed death ligand-1 immunohistochemistry &ndash; a new challenge for pathologists: a perspective from members of the Pulmonary Pathology Society. Arch Pathol Lab Med 2016; 140(4): 341-4 <strong>2</strong> Borghaei H et al: Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373(17): 1627-39 <strong>3</strong> Herbst RS et al: Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a&nbsp;randomised controlled trial. Lancet 2016; 387(10027): 1540-50 <strong>4</strong>&nbsp;Garassino M et al: Durvalumab in &ge;3rd-line locally advanced or metastatic, EGFR/ALK wild-type NSCLC: results from the phase 2 ATLANTIC study. J Thorac Oncol 2017; 12(1): S10-11 <strong>5</strong> Scheel AH et al: Predictive PD-L1 immunohistochemistry for non-small cell lung cancer: current state of the art and experiences of the first German harmonization study. Pathologe 2016; 37(6): 557-67 <strong>6</strong> Hirsch FR et al: PD-L1 immunohistochemistry assays for lung cancer: results from phase 1 of the "Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project". J Thorac Oncol 2016; doi: 10.1016/j.jtho.2016.11.2228 [Epub ahead of print] <strong>7</strong>&nbsp;Adam J et al: Multicentric French harmonization study for PD-L1 IHC testing in NSCLC. J Thorac Oncol 2017; 12(1): S11-12 <strong>8</strong>&nbsp;Krenbek D et al: PD-L1 immunohistochemistry as biomarker in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2017; 12(1): S430</p> </div> </p>