Radikalitätsprinzipien bei der kurativen chirurgischen Therapie

Die Therapie von neuroendokrinen Tumoren (NET) ist komplex und erfordert ein hochspezialisiertes, multidisziplinäres Umfeld. Obwohl die chirurgische Therapie als einzige einen kurativen Ansatz bietet, wird sie vor allem bei kleineren, asymptomatischen NET kontrovers diskutiert. Unter Berücksichtigung der vertretbaren Komplikationsrate selbst bei komplexen Resektionen aufgrund der deutlichen Verbesserung in Bezug auf chirurgische Technik und perioperatives Umfeld erscheint die häufig alternativlose chirurgische Therapie mit kurativem Ansatz auch bei kleinsten Tumoren gerechtfertigt.

Einleitung

Neuroendokrine Tumoren stammen aus neuroendokrinen Zellen aus dem Gastrointestinaltrakt, aus Lungen- und Pankreasgewebe und kommen bei Frauen und Männern etwa gleich häufig vor. Das mittlere Lebensalter bei Erstdiagnose liegt bei 60–65 Jahren. Der Großteil der Patienten weist bei der Erstdiagnose bereits Metastasen auf.¹

Die Inzidenz dieser Gruppe von biologisch und klinisch heterogenen Neoplasien steigt stark. Dieser Anstieg könnte auf ein gesteigertes Problembewusstsein, aber auch auf die häufigere Anwendung und Empfindlichkeit von geeigneten Untersuchungen (Computertomografie [CT], Immunhistochemie etc.) zurückzuführen sein. Spezialisierte Zentren weisen im Vergleich zu weniger spezialisierten Kliniken bessere Ergebnisse hinsichtlich des Gesamtüberlebens auf, diese unterscheiden sich aber vor allem auch nach NET-Subtyp.² NET mit Primärtumor im Rektum weisen die beste Prognose auf, wohingegen NET des Pankreas die schlechteste Prognose haben.³

Bei diesen Daten wurde allerdings nicht berücksichtigt, ob und welche Therapie angeboten wurde. Es besteht eine höhere Bereitschaft, sich einer Rektumresektion zu unterziehen als einer Pankreasoperation. Während in Zentren alle Therapieoptionen mit multimodalem Ansatz zur Verfügung stehen, trifft dies auf viele Kliniken nicht zu. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass die Chirurgie die besten Ergebnisse mit den niedrigsten Kosten liefert und daher primär die kurative Therapieoption darstellt. Die allgemein gültigen Radikalitätsprinzipien der onkologischen Therapie gewährleisten bestmögliche Behandlungsergebnisse.

Im Folgenden wird auf die häufigeren Entitäten im Detail eingegangen.

Pankreas-NET

Pankreatische NET (pNET) machen weniger als 2% aller Tumoren des Pankreas aus, aber die Inzidenz ist steigend. Sie können als funktionelle pNET Hormone wie Insulin, Gastrin, Glukagon, vasoaktives intestinales Peptid und Somatostatin produzieren oder in 0,8–10% der Fälle nicht funktionell sein.⁴

Das Ausmaß der Resektion richtet sich nach den Tumoreigenschaften inklusive Metastasierung und hat eine kurative Zielsetzung.⁵ Wenngleich das Ausmaß der Resektion in der Literatur diskutiert wird, gelten prinzipiell die onkologischen Standards, da sie bis zum Beweis des Gegenteils mit Malignitätsverdacht durchgeführt wird.

Insbesondere bei Tumoren <2cm wenden viele Kliniken das Prinzip des „watch and wait“ an,⁶ da es Bedenken hinsichtlich der Überdiagnostik und der konsekutiven Überbehandlung von kleinen pNET gibt. Studien haben gezeigt, dass kleine (<2cm), nicht funktionelle pNET über viele Jahre hinweg minimal oder gar nicht wachsen. Angesichts der potenziellen Komplikationen nach Pankreasresektion, insbesondere der Pankreasfistel (POPF), werden asymptomatische Läsionen <2cm, die schwache Malignitätskriterien (Wachstum, Metastasierung, Infiltration) aufweisen, häufig konservativ geführt.⁷ In diesen Fällen ist es von entscheidender Bedeutung, regelmäßige Nachuntersuchungen durchzuführen, um die Tumorgröße zu überprüfen und sicherzustellen, dass keine Metastasen aufgetreten sind.⁸ Gibt es Anzeichen für ein Tumorwachstum, sollte eine Resektion empfohlen werden.

International gibt es jedoch keinen Konsens über die optimale Behandlung von Tumoren <2cm und von nicht funktionellen pNET, während bei funktionellen pNET oder bei pNET >2cm eindeutig eine chirurgische Resektion empfohlen wird. Es konnte gezeigt werden, dass nach Resektion von pNET das 1-, 3- und 5-Jahres-Überleben signifikant überlegen war. Dies galt auch für nicht funktionelle pNET <2cm.⁶ Hingegen besteht bei einer Tumorgröße von <1cm häufig kein Überlebensvorteil bei fehlender Metastasierung.⁹ Größenunabhängig ist das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen ein prognostischer Faktor.¹⁰ Die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen bei Low-Grade-Tumoren <1cm ist mit nahezu 25% höher als bislang angenommen,¹¹ was prinzipiell die Wichtigkeit einer möglichst frühen Resektion unterstreicht. Eine Analyse der SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology, and End Results) ergab einen Zusammenhang zwischen Tumorgröße und Metastasierung. Bei einer Tumorgröße von <2cm besteht eine nahezu 20%ige Fernmetastasierungsrate mit entsprechend schlechtem Outcome.¹²

Wenn man sich für die Resektion entscheidet, stellt sich die Frage nach dem Resektionsausmaß. Sofern keine Metastasierung besteht, kann bei Eignung der Tumor organerhaltend enukleiert werden. Sollte dies nicht möglich sein und Malignität bestehen, sind onkologische Resektionsstandards zu verfolgen.

Wenngleich die Enukleation von pNET schnell und organschonend durchgeführt werden kann, treten häufig POPF auf.^6,13

Gemäß ESMO-Guidelines wird zusammenfassend empfohlen, funktionelle pNET und nicht metastasierte Tumoren zwischen 1 und 2cm wenn möglich Parenchym-schonend zu enukleieren. Alle anderen Läsionen unterliegen den Standards der onkologischen Pankreaschirurgie unter Mitnahme von tumorbefallenen Gefäßen.^14,15

Magen und Duodenum-NET

Magen-NET (gNET) können in drei Untergruppen eingeteilt werden. GNET vom Typ I, die den häufigsten Subtyp darstellen (70–80%), gNET Typ II (5–6%), die mit multipler endokriner Neoplasie Typ 1 und dem Zollinger-Ellison-Syndrom (MEN1-ZES) assoziiert sind – sie haben im Vergleich zu Tumoren vom Typ I eine höhere Metastasierungsrate –, und gNET vom Typ III (10–15%), die meistens >10mm und häufig bösartig sind. Diese Tumoren sind oft bei der Diagnosestellung bereits in regionale Lymphknoten oder in die Leber metastasiert.

Bei Typ III sind in der Regel eine chirurgische Resektion und eine Chemotherapie erforderlich, ähnlich wie bei der Behandlung von Magenadenokarzinomen. gNET Typ I und II erfordern meistens lediglich eine endoskopische Resektion, welche allerdings nur für kleine und gut differenzierte gNET Typ III empfohlen wird.

Duodenale NET (dNET) machen 5–8% aller gastrointestinalen NET aus. Die Therapie von dNET richtet sich nach Tumorgröße, Lokalisation, histologischem Grad und Stadium. Während bei kleinen, nicht funktionellen dNET (G1) im Bereich der oberen Papille eine endoskopische Resektion erwogen werden kann, ist bei den meisten anderen dNET eine Resektion erforderlich. Es besteht jedoch kein Konsens über die ideale Behandlung von dNET.

Gemäß den NCCN-Leitlinien kann bei passender Lokalisation ein dNET abgetragen werden. Bei sporadischen dNET wird hingegen die Resektion empfohlen, da in mindestens der Hälfte dieser Fälle Lymphknotenmetastasen vorhanden sind.¹⁶

Dünndarm-NET

Dünndarm-NET (siNET) sind mit einer Inzidenz von 0,3–1,1/100000 sehr selten. SiNET repräsentieren etwa 30–50% der NET des Dünndarms.¹⁷ Zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei siNET in ca. 30% ein fokal nicht metastasierter Tumor vor, in ca. 40% sind bereits regionale Lymphknotenmetastasen vorliegend und in ca. 30% können Fernmetastasen festgestellt werden. Der mit 70–90% am meisten betroffene Abschnitt des Dünndarms ist das distale Ileum nahe der Ileozökalklappe. Es besteht Konsens, dass siNET ausschließlich durch Resektion mit lokoregionärer Lymphadenektomie mit kurativem Ansatz therapiert werden.¹⁸ Multifokales Tumorwachstum von siNET ist mit einer Inzidenz von ca. 10–20% nicht außergewöhnlich. Eine exakte intraoperative Exploration des gesamten Dünndarms vom Treitz’schen Band bis zur Bauhin’schen Klappe ist daher von essenzieller Bedeutung, um durch präoperative Bildgebung nicht detektierte Tumoren zu identifizieren. Bei Resektionen im Stadium I und II liegt eine 5-Jahres-Überlebensrate von fast 100% vor, im Stadium III kann immer noch eine 5-Jahres-Überlebensrate von 19–68% erzielt werden. Durch Chirurgie mit palliativer Intention kombiniert mit multimodaler Therapie kann auch im Stadium IV eine 5-Jahres-Überlebensrate von bis zu 63% erreicht werden.¹⁹ In retrospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass auch im palliativen Setting durch die Resektion des Primärtumors die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 50–88 Monaten in der konservativen Therapiegruppe auf 75–139 Monate in der chirurgischen Behandlungsgruppe verbessert wurde.²⁰ Die chirurgische Radikalität der Lymphadenektomie wird durch die Entfernung aller Lymphknoten entlang der Arteria mesenterica superior bis zum Pankreasunterrand erzielt. Die Resektion von zumindest acht Lymphknoten ist für die Prognoseabschätzung von besonderer Bedeutung, dies konnte in mehreren Studien aufgezeigt werden. Dabei wird der sogenannte LNR-Status (= Verhältnis der Anzahl der positiven Lymphknoten zur Anzahl der entnommenen, untersuchten Lymphknoten) berechnet und in die Prognoseerstellung miteinbezogen.^20–22 Weiters hilft der LNR-Status dabei, Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko zu identifizieren, und gibt zusätzliche Informationen über die Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie.^21–23

Appendix-NET

Die Diagnose eines Appendix-NET (aNET) wird meist zufällig nach einer Appendektomie im Rahmen einer vermeintlichen akuten Appendizitis gestellt. Die Inzidenz der aNET liegt etwa bei 0,16–2,3% aller Appendektomien.²⁴ ANET stellen 50% aller Appendix-Neoplasien dar. Der häufigste Sitz der aNET ist im distalen Drittel, an der Appendix-Spitze. Bei einer Tumorgröße unter 1cm ist die bereits durchgeführte Appendektomie ausreichend. Ist jedoch die Tumorgröße über 1cm, muss in einer zweiten Operation eine onkologische Hemikolektomie rechts unter Mitnahme des Lymphknotenabflussgebietes der Arteria und Vena ileocolica durchgeführt werden.^25,18 In etwa 80% aller aNET wird ein Tumor unter 1cm gefunden, in 15% ein Tumor zwischen 1 und 2cm und in nur 5% ein Tumor über 2cm. Die Langezeitprognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 86–88% und einer 10-Jahres-Überlebensrate von 72–81% sehr gut.

Bei Lymphknotenmetastasen kann jedoch die 5-Jahres-Überlebensrate auf 78% sowie die 10-Jahres-Überlebensrate auf 67% drastisch abfallen. In bis zu 4,1% der Fälle finden sich bereits Fernmetastasen. Bei diffuser peritonealer Metastasierung sollten die Durchführung einer zytoreduktiven Therapie und die Gabe einer systemischen Chemotherapie diskutiert werden.

Rektum-NET

Rektale NET (rNET) machen 12,6% aller NET²⁶ und 1% bis 2% aller Rektumtumoren aus.²⁷ Da sie meist indolent sind und oft zufällig in einem Low-Grade-Stadium entdeckt werden, werden sie oft als gutartig angesehen. Sie sind jedoch bösartig und metastasieren häufig.

Zu den Risikofaktoren für Metastasen gehören Tumoren mit einer Größe von >10mm, eine atypische Oberfläche, Patientenalter >60 Jahre und eine lokale oder lymphatische Invasion. Je größer der rNET, desto größer ist auch die Tendenz zur Lymphknoteninvasion. Es wurde jedoch auch bei kleineren Tumoren über lokale und Fernmetastasen berichtet.²⁷

Eindeutige Indikationen für eine lokale Resektion werden international diskutiert. Viele entscheiden aufgrund des endoskopischen Erscheinungsbildes, ob die Läsionen operiert werden sollen oder nicht, und kleinere Läsionen werden in der Regel mit guten Ergebnissen durch endoskopische Resektion behandelt. Allerdings werden häufig positive Resektionsränder dokumentiert, die eine engmaschige Nachsorge bedingen.²⁸

Tumoren <1cm sind im Allgemeinen gut differenziert und können endoskopisch bzw. mittels transanaler Mikrochirurgie (TEM) entfernt werden. Bei Tumoren mit einer Größe zwischen 1 und 2cm und Risikofaktoren für eine Metastasierung wird eine onkologische Resektion empfohlen, zumal alle Tumoren mit einer Größe von über 2cm therapeutisch als Adenokarzinom des Rektums anzusehen sind.²⁹

Therapieoptionen bei Lebermetastasen

Bei Diagnosestellung von NET besteht bereits häufig eine Lebermetastasierung.Bei negativer Umfelddiagnostik können als kurative Behandlungsmethoden die Leberresektion oder die Lebertransplantation angeboten werden.^30,31 Allerdings ist nur in wenigen Fällen die Indikation hierfür gegeben. Zur Palliation stehen interventionelle radiologische, medikamentöse und nuklearmedizinische Behandlungen zur Verfügung.

Wegen der geringen Fallzahlen fehlen vor allem im kurativen Setting randomisierte, kontrollierte Studien. Bisher wurden nur im palliativen Setting Systemtherapien miteinander verglichen. Der Großteil der Daten stammt aus retrospektiven Studien und hat durch die Heterogenität der Erkrankung und die Variabilität der Selektionskriterien nur eine limitierte Aussagekraft.

Patienten mit metastasiertem NET sollten in hochspezialisierten Zentren interdisziplinär diskutiert und, wenn ein kurativer Ansatz nicht möglich ist, in einem palliativen Setting multimodal therapiert werden.

Zusammenfassung

Da NET häufig größenunabhängig fälschlich als benigne angenommen werden, sollte ein primär chirurgisch-onkologischer Ansatz bei jungen Patienten im Tumorboard diskutiert werden. Bei Vorliegen eines lokal fortgeschrittenen Malignoms mit Gefäßinfiltration kann dennoch ein Überlebensvorteil nach erweiterter onkologischer Resektion beobachtet werden.

Literatur: