State of the Art der adjuvanten endokrinen Therapie des Mammakarzinoms 2018

<p class="article-intro">Fünf Jahre endokrine Therapie ist bei der Behandlung des Mammakarzinoms Standard. Für eine Verlängerung der Therapiedauer ist die Nutzen-Risiko-Abwägung essenziell.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die Indikation f&uuml;r die endokrine Therapie beim Mammakarzinom ist der positive Hormonrezeptorstatus. Die Effektivit&auml;t der endokrinen Therapie betrifft sowohl das Gesamt&uuml;berleben als auch das rezidivfreie Intervall bei einer Anf&auml;rbung von mehr als 10 Prozent der Zellkerne mittels Immunhistochemie.</p> <h2>Adjuvante endokrine Therapie in der Pr&auml;menopause</h2> <p>Im Oxford-Overview¹ zeigte sich, dass bei Frauen, die f&uuml;nf Jahre Tamoxifen erhielten und j&uuml;nger als 45 Jahre waren, eine statistisch signifikante Reduktion der Mortalit&auml;t um 10,6 % und eine Reduktion an Rezidiven um 12,6 % nach einer Beobachtungszeit von 15 Jahren auftraten. Daraus ergibt sich ein sogenannter Carryover- Effekt von Tamoxifen mehrere Jahre nach Abschluss der Therapie.<br /> Pan et al.² untersuchten die Wahrscheinlichkeit der Fernmetastasierung und der Mortalit&auml;t nach 20 Jahren Beobachtungszeit nach einem theoretischen Ausschluss anderer Ursachen der Mortalit&auml;t als das Mammakarzinom. Nach abgeschlossener endokriner Therapie von 5 Jahren betrug das Mortalit&auml;tsrisiko bei nodal-positiven Patientinnen (N1&ndash;3) 28 % versus 14 % bei nodal-negativen Patientinnen. Das Risiko f&uuml;r eine Fernmetastasierung betrug 31 % versus 22 % , sodass man annehmen kann, dass auch Low-Risk- Mammakarzinome nach 20 Jahren wieder auftreten k&ouml;nnen.</p> <h2>Verl&auml;ngerung der endokrinen Therapie in der Pr&auml;menopause</h2> <p>Von diesen Beobachtungen ausgehend, untersuchten unter anderem die Studien ATLAS und aTTom den Therapieeffekt von 10 Jahren versus 5 Jahre Tamoxifeneinnahme auf die Mortalit&auml;t nach einer Beobachtungszeit zwischen 7,6 und 15 Jahren. Nach 10 Jahren Tamoxifen zeigte sich in der ATLAS-Studie eine statistisch signifikante Risikoreduktion sowohl f&uuml;r das Rezidiv als auch f&uuml;r die Mortalit&auml;t. Die Risikoreduktion betrug jedoch nur 2&ndash;3 % .³ &Auml;hnlich zeigte aTTom eine statistisch signifikante Rezidivrisikoreduktion von 4 % , aber keinen Unterschied bez&uuml;glich Mortalit&auml;t.</p> <h2>Ovarielle Suppression</h2> <p>Die SOFT-Studie untersuchte die Bedeutung der ovariellen Suppression mit Triptorelin alle 28 Tage in Kombination mit Tamoxifen oder mit dem Aromatase- Inhibitor Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen alleine. 34 % der Patientinnen hatten einen positiven Lymphknotenstatus. Eine Stratifizierung erfolgte je nach Chemotherapie-Verabreichung. Die erste Auswertung nach einem medianen Follow- up von 5,6 Jahren zeigte keinen Benefit f&uuml;r die untersuchte Gesamtpopulation. Die Therapie mit Tamoxifen alleine &uuml;ber 5 Jahre war ausreichend f&uuml;r Patientinnen mit Low-Risk-Mammakarzinomen (kleine Tumoren, G1, N0, medianes Alter 46 Jahre), die keine Chemotherapie erhalten hatten.⁵ Anders bei Patientinnen, die eine Chemotherapie erhielten, zeigte sich ein Benefit f&uuml;r das Mammakarzinom- freie Intervall von 4,5 % versus 7,7 % nach ovarieller Suppression + Tamoxifen versus ovarielle Suppression + Exemestan (Abb. 1). Dementsprechend erfolgte 2016 ein Update der ASCO-Leitlinien, um Patientinnen unter 35 Jahren die ovarielle Suppression + Tamoxifen oder Exemestan anzubieten. Das Update der SOFT-Studie mit einem medianen Followup von 8 Jahren⁶ zeigte einen Benefit f&uuml;r die ovarielle Suppression + Tamoxifen im Vergleich zu Tamoxifen alleine sowohl im krankheitsfreien &Uuml;berleben (DFS) als auch im Gesamt&uuml;berleben (OS) &ndash; wenn auch einen sehr geringen. Im Speziellen zeigte sich eine Reduktion des DFS um 8,7 % bei sehr jungen Patientinnen (&lt;35 Jahren) mit der ovariellen Suppression + Tamoxifen versus Tamoxifen alleine und um 13,1 % nach Therapie mit der ovariellen Suppression + Exemestan.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s79_abb1.jpg" alt="" width="450" height="567" /></p> <h2>Ovarielle Suppression + Tamoxifen oder Exemestan</h2> <p>Die kombinierte Auswertung von SOFT (sequenzielle ovarielle Suppression nach Chemotherapie) und TEXT (gleichzeitige ovarielle Suppression) mit einem medianen Follow-up von 9 Jahren wurde im Rahmen des SABCS 2017 vorgestellt. Die adjuvante ovarielle Suppression in Kombination mit Exemestan ergab eine statistisch signifikante Verbesserung der DFSRate von 4 % im Vergleich zur Kombination mit Tamoxifen und eine Reduktion des absoluten Risikos f&uuml;r eine Fernmetastasierung um 2,1 % .⁶ Diese Ergebnisse k&ouml;nnen jedoch noch nicht als ein Vorteil f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben betrachtet werden.</p> <h2>Adjuvante endokrine Therapie in der Postmenopause</h2> <p>Dowsett et al. zeigten bereits 2009, dass die adjuvante endokrine Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor in der Postmenopause verglichen zur Therapie mit Tamoxifen zu einer Verl&auml;ngerung des DFS f&uuml;hrt. Der Carry-over-Effekt der endokrinen Therapie mit dem Aromatase-Inhibitor zeigte sich auch nach Abschluss von 5 Jahren endokriner Therapie mit einem Unterschied von etwa 4 % im Vergleich zu Tamoxifen.⁷</p> <h2>Verl&auml;ngerung der endokrinen Therapie in der Postmenopause</h2> <p>Die Abbildung 2 gibt einen &Uuml;berblick &uuml;ber Studien, die den Effekt der verl&auml;ngerten endokrinen Therapie mit einem Aromatase- Inhibitor in der Postmenopause untersucht haben. Die maximale Gesamtdauer der endokrinen Therapie betrug 15 Jahre (MA 17-R). Die maximale Einnahmedauer eines Aromatase-Inhibitors betrug 10 Jahre. Zwischen 42 und 99 % der Patientinnen waren nodal-positiv. Die verl&auml;ngerte endokrine Therapie zeigte lediglich in MA 17-R einen Benefit f&uuml;r das DFS. Insgesamt konnte man einen Vorteil hinsichtlich des Auftretens eines neuen Primums nachweisen, aber keinen Vorteil f&uuml;r das Gesamt&uuml;berleben (Tab. 1). Die Ergebnisse der ABCSG-16-Studie wurden ebenfalls im Rahmen des SABCS 2017 pr&auml;sentiert. Nach einem medianen Follow-up von 106,2 Monaten konnte kein statistisch signifikanter Unterschied im DFS oder im Gesamt&uuml;berleben f&uuml;r Patientinnen gezeigt werden, die 2 versus 5 Jahre Anastrozol nach 4&ndash;6 Jahren adjuvanter endokriner Therapie erhalten hatten. Eine Zunahme von Knochenfrakturen wurde nach 5 Jahren Anastrozol verzeichnet (p=0,053).⁸</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s81_abb2_snipt.jpg" alt="" width="450" height="273" /></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1807_Weblinks_jatros_onko_1807_s81_tab1.jpg" alt="" width="450" height="287" /></p> <h2>Zusammenfassung</h2> <p>5 Jahre endokrine Therapie ist Standard in der Pr&auml;- und Postmenopause. Unter Ber&uuml;cksichtigung des Rezidivrisikos, des Nebenwirkungsprofils der endokrinen Therapie, der Komorbidit&auml;t, der Lebenserwartung und der Lebensqualit&auml;t k&ouml;nnen folgende Optionen in Betracht gezogen werden:</p> <p><strong>Pr&auml;menopause:</strong></p> <ul> <li>Tamoxifen f&uuml;r 5&ndash;10 Jahre</li> <li>Tamoxifen alleine f&uuml;r Low-Risk-Mammakarzinome</li> <li>Ovarielle Suppression + Tamoxifen oder Aromatase-Inhibitor f&uuml;r 5 Jahre</li> </ul> <p><strong>Postmenopause:</strong></p> <ul> <li>Aromatase-Inhibitor upfront</li> <li>sequenziell mit Tamoxifen 2&ndash;3 Jahre, gesamt 5&ndash;10 Jahre</li> <li>sequenziell mit Tamoxifen 5 Jahre, gesamt 10&ndash;15 Jahre</li> </ul></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Early Breast Cancer Trialists&rsquo; Collaborative Group (EBCTCG) et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378(9804): 1707-16 <strong>2</strong> Pan H et al.: 20-year risks of breastcancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med 2017; 377(19): 1836-46 <strong>3</strong> Davies C et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013; 381(9869): 805-16 <strong>4</strong> Fleming G et al.: Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): update of the SOFT trial. SABCS 2017; Abstr. # GS4-03 <strong>5</strong> Francis PA et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2014; 372(5): 436-46 <strong>6</strong> Francis PA et al.: Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the combined TEXT and SOFT trials. SABCS 2017; Abstr. # GS4-02 <strong>7</strong> Dowsett M et al.: Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol 2010; 28(3): 509-18 <strong>8</strong> Gnant M et al.: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy &ndash; results from 3484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. SABCS 2017; Abstr. # GS3-01</p> </div> </p>