T-Zell-Lymphome: nodal – extranodal – kutan

T-Zell-Lymphome sind seltene und molekularpathologisch noch ungenügend definierte Erkrankungen. Aufgrund ihrer Seltenheit stammen die meisten Informationen aus Registern und retrospektiven Analysen. Die Hälfte der peripheren T-Zell-Lymphome ist nicht weiter klassifizierbar und wird als «peripheres T-Zell-Lymphom; nicht weiter spezifiziert» (PTCL NOS) zusammengefasst. Das klinische Erscheinungsbild der T-Zell-Lymphome ist sehr heterogen und die häufig ausgeprägte B-Symptomatik macht die Abgrenzung zu einem Infekt oder einer rheumatisch-entzündlichen Erkrankung gelegentlich schwierig.

Die Inzidenz der T-Zell-Lymphom-Subtypen ist weltweit unterschiedlich. Die nodalen T-Zell-Lymphome sind in Europa und Nordamerika deutlich häufiger als die extranodalen T-Zell-Lymphome, die ihrerseits in Asien dominieren.

Nach Möglichkeit werden die T-Zell-Lymphome mit intensiven Therapiekonzepten angegangen. Erst seit wenigen Jahren stellen zielgerichtete Therapien in Subklassen mit angehbaren Zielstrukturen einen Therapiestandard dar. Die Prognose ist jedoch auch unter intensivierten Therapiekonzepten ungünstig, mit einem 5-Jahres-Überleben zwischen 30 und 60%, abhängig vom Subtyp.

In diesem Übersichtsartikel wird auf die Therapiekonzepte der nodalen, extranodalen und fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphome eingegangen (Tab. 1).

Nodale T-Zell-Lymphome

Die Standardtherapie der nodalen T- Zell-Lymphome ist eine anthrazyklinbasierte CHOP-Therapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison). Die Intensivierung durch Zugabe von Etoposid (CHOEP) ergibt bei jüngeren, fitten Patienten ein verlängertes Gesamtüberleben. Bei Patienten über 60 Jahre führt die Therapie zu einer deutlich verstärkten Toxizität und daraus resultierender fehlender Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und Gesamtüberlebens (OS).¹

Die Hoffnung, die auf eine Kombination einer Substanz X mit CHOP gesetzt wurde, haben sich ähnlich wie bei den aggressiven B-Zell-Lymphomen zerschlagen. Weder für Romidepsin,² Lenalidomid³ noch für Alemtuzumab⁴ hat sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben oder ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben ergeben.

CD30+-Lymphome

Einzig die Phase-III-Studie für CD30+- Lymphome⁵ konnte einen Überlebensvorteil nachweisen: Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen CD30 Brentuximab-Vedotin (BV) in Kombination mit Adriblastin, Cyclophosphamid und Prednison (CHP; CHOP ohne Vincristin) zeigt einen Überlebensvorteil.

Die anaplastisch grosszelligen Lymphome (ALCL), ALK-positiv oder -negativ, profitierten am deutlichsten von der Immun-Chemotherapie. Der Vorteil für den BV-haltigen Arm ist weniger klar für die Subgruppen PTCL NOS und AITL (angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome). Bei den kutanen Lymphomen scheinen die CD30+, primär kutanen ALCL mehr von BV zu profitieren als die CD30+ Mycosis-fungoides-Patienten. Bei beiden zeigte sich eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, jedoch ohne eine Verlängerung des Gesamtüberlebens.⁶

Autologe Stammzelltransplantation

Die Frage der Konsolidierung mit einer autologen Stammzelltransplantation ist derzeit noch nicht geklärt. Phase-II-Studien⁷ dokumentieren für transplantationsfähige jüngere Patienten eine langfristige Gesamtüberlebensrate von 51%. Eine retrospektive Analyse von Patienten, die bei Definition des Behandlungskonzeptes für eine autologe Stammzelltransplantation vorgesehen waren, zeigt im Vergleich ohne Konsolidierung keinen Vorteil für die Transplantation.⁸

Die Grundlage für den bisherigen Standard ohne Konsolidation mit autologen Stammzellen für ALCL sind die ausgezeichneten Ergebnisse der ECHELON-2- Studie für ALK-positive ALCL und die Ergebnisse der CHOEP-basierten Therapie für Niedrigrisikopatienten (IPI <2).⁹

Die allogene Transplantation im Vergleich zur autologen Transplantation ist in Bezug auf das krankheitsspezifische Überleben deutlich besser, führt aber aufgrund der hohen transplantationsassoziierten Mortalität zu keinem verlängerten Gesamtüberleben.¹⁰

ENKTL

Die nasalen, extranodalen Natürliche-Killer(NK)/T-Zell-Lymphome (ENKTL) sind therapeutisch klar von den nodalen T-Zell-Lymphomen abzugrenzen. Die NK/T-Zellen exprimieren das P-Glykoprotein, ein Multidrug-Resistance-Protein, das Anthrazykline unwirksam macht. Alternative L-Asparaginase enthaltende Behandlungskonzepte bilden daher den Therapiestandard. Die lokalisierten Stadien werden mit einer kombinierten Chemo-Radiotherapie behandelt,¹¹ während die fortgeschrittenen Stadien mit einer alleinigen intensiven Chemotherapie angegangen werden.

Für ältere und fragile Patienten ist eine modifizierte Version des SMILE (Dexamethason, Methotrexat, Ifosfamid, Asparaginase, Etoposid) empfohlen. Eine ZNS-Prophylaxe ist gemäss den ESMO-Guidelines nicht indiziert, obwohl nasale und paranasale Strukturen betroffen sind. EBV-DNA-Kopien im Plasma können als Biomarker für das Ansprechen genutzt werden.

Der Stellenwert der konsolidierenden autologen Stammzelltransplantation ist in drei sehr kleinen Studienkollektiven mit weniger als 30 Patienten untersucht. Eine Empfehlung für eine autologe Stammzelltransplantation bei extranodalen fortgeschrittenen NKTL kann bei dieser spärlichen Datenlage nicht ausgesprochen werden.

Rezidivtherapie

Patienten, die ein Rezidiv erleiden, haben eine ausgesprochen schlechte Prognose. Frühe Rezidive (weniger als 24 Monate nach Therapieabschluss) und refraktäre T-Zell-Lymphome weisen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 11% und ein medianes Gesamtüberleben von 5 Monaten auf.¹²

Die therapeutischen Möglichkeiten der Rezidivtherapie sind derzeit noch beschränkt. Viele neue Substanzklassen werden in Phase-II-Studien geprüft und zeigen teils vielversprechende Ergebnisse als Mono- oder Kombinationstherapien.

Zugelassen sind derzeit Pralatrexat (Antifolat), Romidepsin und Belinostat (HDAC-Inhibitoren) und BV. Pralatrexat, Romidepsin und Belinostat haben eine allgemeine Ansprechrate (ORR) um 30% für die Gesamtgruppe der PTCL (periphere T-Zell-Lymphome).

Das Ansprechen in der Rezidivsituation unterscheidet sich aber zwischen den Subgruppen der T-Zell-Lymphome. Insbesondere bei ALCL mit hoher CD30-Expression führt die alleinige Therapie mit BV zu einer ORR von 86%.¹³ Doch auch bei AITL mit weniger ausgeprägter CD30-Expression hat die Substanz eine ORR von 54%.¹⁴

Vielversprechende Wirkstoffe

Viele Substanzklassen werden derzeit in Studien für die Behandlung von T-Zell-Lymphomen geprüft. Vielversprechende Ergebnisse zeigen hypomethylierende Substanzen wie Azacytidin und Decitabin. Die Phase-II-Studie mit oralem Azacytidin in Kombination mit Romidepsin ergab eine ORR von 80% (komplette Remission: 67%) für T-follikuläre-Helferzell-positive Lymphome (TFH), während dieser Vorteil für TFH-negative Lymphome kaum vorliegt.¹⁵

PD-L1 ist auf NK/T-Zellen mit mehr als 50% hoch exprimiert, im Gegensatz zu PD-1 mit geringer Expression. Eine retrospektive Fallanalyse zeigte für Pembrolizumab ein 100%iges Ansprechen mit kompletter Remission in 5 von 7 Fällen im Rückfall nach L-Asparaginase-haltiger Therapie. Die nachfolgend eingeleitete Phase-II-Studie konnte diese exzellenten Ergebnisse jedoch nicht bestätigen und wurde vorzeitig abgebrochen.¹⁶

Anti-CD38 ist ebenfalls hoch exprimiert auf NK/T-Zellen. Als Monotherapie war Daratumumab jedoch wenig interessant mit einer ORR von 25% bei rezidivierten ENKTL.

Eine Phase-II-Studie, die Daratumumab mit Gemcitabin, Cisplatin und Dexamethason kombiniert, rekrutiert derzeit.¹⁷

Zusammenfassung

Obwohl beachtliche Behandlungsfortschritte in der Therapie der T-Zell-Lymphome erreicht wurden, bleibt die Prognose der Erkrankung weiterhin sehr ungünstig. Therapeutische Optionen mit vielversprechendem Ansatz werden derzeit im Rahmen von Studien geprüft. Insbesondere zielgerichtete Therapien in Kombination mit CHOP/CHOEP haben langfristig das Potenzial, die Prognose der T-Zell-Lymphome zu verbessern.

Literatur: