APL à haut risque: nouveau traitement de référence? – CML: asciminib par rapport au traitement de première ligne par ITK

La leucémie promyélocytaire aiguë (APL), une forme rare de leucémie myéloïde aiguë, pourrait bientôt bénéficier d’un nouveau traitement de référence moins toxique. Chez les patient·es atteint·es de leucémie myéloïde chronique (CML) chromosome Philadelphie positive, l’asciminib, un inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase (ITK) STAMP, a été comparé aux ITK standards en première ligne.

Leucémie promyélocytaire aiguë: une option thérapeutique moins toxique pour les patient·es à haut risque

La leucémie promyélocytaire aiguë (APL) est une forme rare de leucémie myéloïde aiguë qui présente des caractéristiques cliniques, morphologiques et génétiques spécifiques. Le traitement initial par acide tout-trans rétinoïque (ATRA) plus chimiothérapie (schéma AIDA) est efficace, même s’il est considérablement toxique, principalement en raison du risque accru d’infection. Environ 20% des patient·es connaissent en outre une récidive.

L’étude de phaseIII prospective, multicentrique, en ouvert APOLLO a examiné si le trioxyde d’arsenic (ATO) en combinaison avec l’ATRA et l’idarubicine, réduit à deux doses initiales, était moins toxique que le schéma AIDA classique chez des patient·es atteint·es d’APL, nouvellement diagnostiqué·es et présentant des caractéristiques à haut risque (taux de leucocytes >10GPt/l).¹ Le critère d’évaluation primaire était la survie sans événement (EFS), un événement étant défini comme la non-obtention d’une rémission hématologique complète après le traitement d’induction, la non-obtention d’une rémission moléculaire après la dernière administration du traitement de consolidation, une récidive hématologique ou moléculaire, le décès ou une myélodysplasie ou une leucémie secondaire. 133 patient·es ont été recruté·es.

L’évaluation d’une durée de suivi médiane de 31 mois (plage de 1,7 à 71,5mois) a confirmé une hématotoxicité inférieure dans le bras sous ATRA-ATO par rapport au bras sous ATRA-chimiothérapie. Pendant le traitement d’induction, des thrombopénies (grade 1 à 4) ont été rapportées pendant plus de 15 jours chez 15% par rapport à 22% des patient·es, et des neutropénies (grade 3 à 4) pendant plus de 15jours chez 22% par rapport à 46% des patient·es. Pendant le traitement de consolidation, des thrombopénies et des neutropénies ont été observées chez ≤1% des patient·es dans le bras sous ATRA-ATO par rapport à jusqu’à 56% des patient·es dans le bras sous ATRA-chimiothérapie. 93% par rapport à 90% des patient·es ont obtenu une réponse complète (CR/CRi) et 7% par rapport à 10% sont décédé·es avant d’avoir obtenu une rémission. Une résistance moléculaire a été observée chez 1,7% par rapport à 5,5% des patient·es (p=0,268) et une récidive de la maladie dans les deux ans chez 1,6% par rapport à 14,0% (p=0,011). L’EFS était de 88% à 2ans dans le bras sous ATRA-ATO par rapport à 70% dans le bras sous ATRA-chimiothérapie (p=0,02) et de 87% à 5ans par rapport à 55% (p=0,0034). La survie globale (OS) a également été prolongée sous le traitement ATRA-ATO, avec un taux de survie à 2 ans de 93% par rapport à 87% et un taux de survie à 5 ans de 93% par rapport à 82% (p=0,17).

Conclusion: Le traitement de première ligne par ATRA-ATO plus deux doses initiales d’idarubicine a permis d’obtenir une EFS supérieure à celle sous le schéma conventionnel ATRA-chimiothérapie. Les résultats de l’étude APOLLO appuient le schéma comme nouveau traitement de référence pour les patient·es atteint·es d’APL à haut risque.

CML: supériorité du traitement de première ligne par l’asciminib

L’asciminib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) qui se lie sélectivement à la poche myristoyle de l’ABL (STAMP), ce qui augmente ainsi son efficacité par rapport aux ITK compétitifs de l’ATP et réduit les effets secondaires hors cible. L’étude de phaseIII randomisée ASC4FIRST a comparé l’asciminib à un ITK au choix du·de la praticien·ne chez des patient·es atteint·es d’une leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive en phase chronique (CML-CP) nouvellement diagnostiqué·es.² Les praticien·nes et les patient·es ont indiqué avant la randomisation s’il·elles choisissaient un ITK de deuxième génération (ITK 2G) ou l’imatinib, et les résultats de l’étude ont été évalués en conséquence dans les bras sous ITK 2G ou sous imatinib. Les critères d’évaluation primaires de l’étude étaient une bonne réponse moléculaire (MMR) à la semaine48, comparant l’asciminib à tous les ITK choisis par les investigateurs, ainsi que l’asciminib à l’ITK dans le bras sous imatinib. Avec une durée de suivi médiane de 16,3mois pour l’asciminib et de 15,7mois pour tous les ITK standards, 13,4% des patient·es avaient interrompu le traitement par asciminib et 29,9% celui par un ITK standard. Les principales raisons étaient l’efficacité insatisfaisante (6,0% par rapport à 15,2%) et les effets secondaires (5,5% par rapport à 10,3%).

Le taux de MMR à la semaine48 était significativement plus élevé dans le bras sous asciminib que pour tous les ITK standards (67,7% par rapport à 49,0%; p<0,001). Le co-critère d’évaluation primaire a également été atteint dans le bras sous imatinib. 69,3% par rapport à 40,2% des patient·es ont présenté une MMR à la semaine48 (p<0,001). Les rémissions obtenues sous asciminib étaient plus précoces et plus profondes que celles obtenues avec tous les ITK et sous ITK dans le bras sous imatinib. Dans le bras sous ITK 2G, une proportion numériquement plus élevée de patient·es a obtenu de bonnes rémissions, précoces et profondes, par rapport à ceux·celles sous asciminib et sous ITK standard. Les effets secondaires de grade ≥3 étaient moins fréquents sous asciminib (38,0%) que sous imatinib (44,4%) ou ITK 2G (54,9%). 4,5% par rapport à 11,1% par rapport à 9,8% des patient·es ont interrompu le traitement à l’étude, et un ajustement posologique ou une interruption du traitement a été nécessaire chez respectivement 30,0%, 39,4% et 52,9% des patient·es.

Conclusion: Dans l’étude ASC4FIRST, l’asciminib a montré une efficacité supérieure à celle de tous les ITK standards en première ligne chez les patient·es atteint·es de CML-CP, ainsi qu’une réduction des effets secondaires de grade ≥3.