Biomarker zur personalisierten Polytraumaversorgung

Biomarker sind objektiv messbare Parameter, die normale biologische Prozesse, pathologische Vorgänge oder Reaktionen auf eine (therapeutische) Intervention anzeigen können.¹ Sie sind Wegbereiter für die personalisierte Versorgung von Polytraumapatient*innen, die das Ziel verfolgt, jedes Unfallopfer individuell bestmöglich mit einer maßgeschneiderten Therapie zu behandeln.

Pathophysiologie des Polytraumas

Ein Polytrauma muss als eine lebensbedrohliche allgemeine Störung angesehen werden, die den Organismus in seiner Gesamtheit erfasst und daher die Funktionen aller wichtigen Organsysteme beeinträchtigen kann. Nach dem „Two hit“-Modell stellt die durch das Trauma hervorgerufene lokale Gewebeschädigung den „first hit“ dar, der das Immunsystem aktiviert. Gleichzeitig mit einer systemischen proinflammatorischen Reaktion werden antiinflammatorische Botenstoffe als Gegenregulation freigesetzt, die eine Immunsuppression bewirken, wobei ein Ungleichgewicht zwischen diesen beiden Reaktionen für das Entstehen von Komplikationen verantwortlich ist. Ein nachfolgender Schaden oder ein exogener Faktor (Bluttransfusion, operativer Eingriff) kann als „second hit“ zu einer außergewöhnlichen und deutlich übersteigerten Zunahme der Immunantwort und daher zu weiteren Komplikationen führen. Dabei treiben insbesondere zeitnah zum Eintritt der Verletzungen durchgeführte Operationen die Entzündungsreaktion maßgeblich voran und verschlechtern folglich die Prognose nach Polytrauma.

Outcome nach Polytrauma

In den letzten Jahrzehnten führten Verbesserungen in der präklinischen und klinischen Versorgung zu einer Verringerung der Zahl an Todesfällen unter Polytraumapatient*innen (ISS ≥16), die auf eine Intensivstation verlegt wurden. Laut einem aktuellen systematischen Review ist die Letalitätsrate kontinuierlich um rund 1,8%/Jahr von 22,5% im Jahr 1993 auf 12,5% im Jahr 2018 gesunken.² Überlebende eines Polytraumas leiden jedoch häufig an Langzeitfolgen (körperliche Funktionseinschränkungen, neurologische Ausfallerscheinungen, chronische Schmerzen, psychische Beschwerden und kognitive Störungen), die nicht nur in Einschränkungen des täglichen Lebens resultieren, sondern oftmals auch eine Rückkehr in die Arbeitswelt verhindern. Der Fokus bei der Versorgung von Polytraumapatient*innen muss daher sowohl auf deren Überleben als auch auf dem Erzielen des durch den Primärschaden vorgegebenen maximal möglichen Ergebnisses liegen.

Versorgungsstrategien bei Polytrauma

Schon heute profitieren Polytraumapatient*innen von individuellen, zielgerichteten Behandlungsstrategien. Anders als die patienten- und verletzungsspezifischen Faktoren stellt die Wahl der Therapie einen modifizierbaren Einflussfaktor in Bezug auf das Outcome dar. Während beim „Early Total Care“(ETC)-Protokoll eine sofortige definitive operative Stabilisierung auch der großen Verletzungen des Skelettes erfolgt, werden diese nach dem „Damage Control Orthopedics“(DCO)-Konzept vorübergehend mit einem Fixateur externe oder einem Gips behandelt und erst nach intensivmedizinischer Stabilisierung des Gesamtzustands des Unfallopfers definitiv osteosynthetisch versorgt. Stellt ETC prinzipiell die optimale Behandlungsstrategie von Frakturen dar, werden durch DCO insbesondere bei instabilen Patient*innen die operationsbedingte Aktivierung der Entzündungsreaktion und somit auch die „zweite Welle“ der postoperativen Komplikationen sowie die Spätletalitätsrate reduziert. Da mit einem einheitlichen „One fits all“-Konzept nur in den seltensten Fällen das optimale individuelle Outcome nach Polytrauma erzielt werden kann, müssen Risiken und Nutzen der beiden Versorgungsstrategien für jedes Unfallopfer einzeln abgewogen werden.

Informationsgewinn durch Biomarker

Diagnostische Biomarker zeigen das Vorhandensein eines Körperschadens an, während prädiktive Biomarker frühzeitig Risikopatient*innen für posttraumatische Komplikationen identifizieren. Prognostische Biomarker hingegen erkennen Verunfallte, bei denen die Wahrscheinlichkeit, dass sie an den Folgen ihrer Verletzungen sterben, hoch ist. Für alle Polytraumapatient*innen, die in den Schockraum einer Klinik eingeliefert werden, liefern Biomarker wertvolle objektive Informationen zur Beurteilung ihres klinischen Status und zur Wahl des am meisten Erfolg versprechenden Therapiekonzeptes. Insbesondere optimieren sie den Entscheidungsprozess hinsichtlich des idealen Zeitpunktes der definitiven Versorgung von Frakturen der langen Röhrenknochen, des Beckens und der Wirbelsäule, wodurch die Inzidenz posttraumatischer Komplikationen reduziert und in der Folge die Letalitäts- und die Morbiditätsrate gesenkt werden.

Biomarker-Kandidaten beim Polytrauma

Zellbiologische, immunhistochemische und tierexperimentelle Versuche führen zu einem immer besseren Verständnis der Pathophysiologie des Polytraumas. Durch die Identifikation neuer molekularer, in das komplexe Netzwerk von Interaktionen zur Wiederherstellung der Homöostase involvierter Faktoren wächst die Zahl der verfügbaren Biomarker-Kandidaten, deren Konzentrationen sich zwischen Patient*innen und Kontrollen deutlich unterscheiden, kontinuierlich. Von diesen können im Rahmen einer klinischen Pilotstudie jedoch nur jene evaluiert werden, für die bereits ein verifiziertes Assay zu ihrer einfachen und sicheren Quantifizierung verfügbar ist. Da sofort nach ihrem Eintreffen im Schockraum Blutproben der Verunfallten zur Erhebung der wichtigsten Laborwerte entnommen werden, kann die Bestimmung von Botenstoffen, die unmittelbar nach dem Eintritt der Verletzungen in die Blutbahn freigesetzt werden, am einfachsten in die Klinikroutine integriert werden.

Probleme bei der polytraumaspezifischen Biomarkerforschung

Die in unzähligen Ätiologien und Verletzungskombinationen begründete große Heterogenität von Polytraumapatient*innen erschwert die Suche nach Biomarkern, die in jedem Setting, d.h. unabhängig von den vorliegenden Begleitverletzungen und den gewählten Ein- und Ausschlusskriterien, mit hoher Wahrscheinlichkeit einen vorhandenen Schaden erkennen oder Risikopatient*innen identifizieren können. Damit ein Biomarker diese Anforderung erfüllt, muss seine Konzentration vorwiegend auf eine ausgeprägte lokale Überproduktion zurückzuführen sein, während seine Freisetzung von aktivierten zirkulierenden Zellen vernachlässigbar ist. Ob ein Biomarker tatsächlich polytraumatauglich ist, weil er spezifische Schäden oder Risikopatient*innen in jedem Setting zu einem hohen Prozentsatz erkennen kann und dabei nur eine geringe falsch positive Rate aufweist, kann leider erst nach Beendigung der Datenerhebung und -auswertung durch die Berechnung seiner Sensitivität und Spezifität in Bezug auf einen zuvor ermittelten Cut-off-Wert festgestellt werden. Da die Suche nach einem „universellen“ Biomarker hauptsächlich nach dem „Trial and Error“-Prinzip erfolgt, führt sie in der Regel sowohl zu positiven als auch negativen Ergebnissen, wobei Letztere nur sehr selten in Journals publiziert werden. Diese Vorgangsweise resultiert jedoch in einer unnötigen Erhöhung der Kosten der ohnehin sehr teuren Biomarkerforschung. Weil die Fachwelt nicht über den Ausschluss von Biomarker-Kandidaten informiert wird, werden diese unnötigerweise mehrmals getestet.

Die derzeitigen Techniken zum Nachweis von Botenstoffen (ELISA, Luminex) liefern nur zeitverzögerte Einzelmessungen. Daher wird das Blut von Polytraumapatient*innen zwar prospektiv abgenommen, es kann aber nur retrospektiv ausgewertet werden. Leider gibt es gegenwärtig fast keine leistbaren Bedside-Tests oder Tests, die von einem Standardlabor in „real time“ ausgewertet werden können. Daher ist es in der Regel noch nicht möglich, Biomarker, die bereits signifikant mit einem Schaden oder einem Risiko assoziiert worden sind, auf den Prüfstand der klinischen Praxis zu stellen. Die Option, Biomarkerspiegel kontinuierlich zu überwachen und daher auf die Änderung ihrer Konzentration rasch reagieren zu können, würde das Outcome nach Polytrauma erheblich verbessern.

Quantitativer Einblick in die weltweite Biomarkerforschung beim Polytrauma

Um die Anzahl der bereits publizierten Studien über Biomarker oder Signalwege bei ausschließlich Polytraumapatient*innen (ISS ≥ 16) grob abschätzen zu können, wurde eine Recherche in Pubmed mit dem Suchterminus „Biomarker AND Polytrauma AND Patient“ durchgeführt. Sie lieferte 747 Treffer. Zielsetzung und Patientenpopulation der Studien, die nicht bereits aufgrund ihres Titels ausgeschlossen werden konnten, wurden ihren Abstracts oder Volltexten entnommen. Übrig blieben 32 Publikationen, in denen molekulare Biomarker in klinischen Studien überprüft worden waren. Von ihnen konnten 8 der Forschungsgruppe „Biomarker beim Polytrauma“ zugeordnet werden.

Erfolge der Forschungsgruppe „Biomarker beim Polytrauma“

Die interdisziplinäre Forschungsgruppe wurde 2011 von L.L.Negrin gegründet. Er initiierte und leitet auch die beiden bis dato an der klinischen Abteilung für Unfallchirurgie der Medizinischen Universität Wien durchgeführten großen Biomarkerprojekte, von denen das erste bereits erfolgreich abgeschlossen worden ist, während sich das zweite noch in der Auswertungsphase befindet.

Erstes Forschungsprojekt

Der Schwerpunkt des ersten Forschungsprojektes, das aus Mitteln des Jubiläumsfonds der Österreichischen Nationalbank gefördert wurde, lag auf der Diagnose von Lungenkontusionen und der Vorhersage pulmonaler Komplikationen. In seinem Rahmen wurden 130 Polytraumapatient*innen mit einem Mindestalter von 18 Jahren und einem ISS ≥16, die von 2011 bis 2015 direkt in den unfallchirurgischen Schockraum des AKH Wien eingeliefert wurden, prospektiv rekrutiert. Die Forschungsgruppe „Biomarker beim Polytrauma“ war die erste, die bei Patient*innen mit schweren Mehrfachverletzungen die Serumspiegel ausgewählter Biomarker-Kandidaten unmittelbar nach der Klinikaufnahme und 2 Tage später erhob. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wurden der initiale sRAGE-Spiegel als diagnostischer Biomarker für die Schwere einer parenchymalen Lungenverletzung³ und der initiale CYFRA21-1-Spiegel als prädiktiver Biomarker für ein ARDS identifiziert, während der am Tag 2 nach dem Unfall erhobene CC16-Spiegel als prädiktiver Marker für eine Pneumonie ausgewiesen wurde.⁴ Initiale IL-33-Spiegel waren bei Polytraumapatient*innen, die an einer Lungenkontusion und einem ARDS litten, besonders hoch. Da IL-33 in die Entwicklung eines ARDS involviert ist, kann seine Freisetzung in die Zirkulation als ein Alarmsignal für eine ausgeprägte Immunantwort erachtet werden.⁵ Polytrauma führt auch zu einer Erhöhung des sST2-Spiegels. Höhere Werte waren – unabhängig von der Gesamtverletzungsschwere – mit einem gesteigerten Risiko, eine pulmonale Komplikation zu erleiden und zu sterben, assoziiert.⁶ Bei Polytraumapatient*innen wurden des Weiteren erhöhte Serumspiegel von HSP27 und HSP70 gemessen, wobei ein begleitendes Thoraxtrauma bei beiden Proteinen zu einem weiteren Anstieg führte und höhere Konzentrationen mit einem schlechten Outcome (Tod, ARDS) in Verbindung gebracht werden konnten.⁷ Schlussendlich wurden hohe sNGAL-Spiegel als Indikatoren für die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie identifiziert.⁸

Zweites Forschungsprojekt

Für das zweite Forschungsprojekt, das von der Österreichischen Gesellschaft für Unfallchirurgie gefördert wird, wurden ebenfalls 130 Polytraumapatient*innen mit einem Mindestalter von 18 Jahren und einem ISS ≥ 16 prospektiv rekrutiert. Diese wurden von September 2018 bis August 2022 direkt in den unfallchirurgischen Schockraum des AKH Wien eingeliefert. Mithilfe der Luminex-Technologie soll für über 100 Biomarker-Kandidaten der zeitliche Verlauf ihrer Serumspiegel analysiert werden. Zwischen den Trendkurven von Botenstoffen, die einer Familie angehören, und jenen, von denen angenommen wird, dass sie an einem bestimmten Signalweg beteiligt sind, sollen etwaige durch gleichzeitige oder zeitversetzte Zu- und Abnahmen ihrer Serumspiegel angezeigte Zusammenhänge aufgespürt werden. Nicht nur einzelne Serumspiegel, sondern auch ihre zeitlichen Änderungen sollen dahingehend untersucht werden, ob sie Schädelhirntraumata, Wirbelsäulenverletzungen oder Lungenschäden anzeigen, die Gesamtverletzungsschwere angeben, ARDS, Pneumonie oder Sepsis vorhersagen oder den Tod innerhalb der ersten 10Tage nach der Klinikaufnahme prognostizieren können.

Ein kleiner Teil der Studienpopulation wurde in 5 Pilotstudien evaluiert, von denen 2 bereits publiziert wurden, während die anderen noch den Review-Prozess durchlaufen. Die erste Studie zeigte bei allen Verunfallten eine übermäßige Freisetzung von sRAGE nach Polytrauma, der eine fast durchgehende Abnahme des Serumspiegels in den nächsten 5Tagen folgte. sRAGE-Spiegel, die unmittelbar nach der Klinikaufnahme bestimmt werden, quantifizieren daher die Stärke der gegen den Thorax ausgeübten Krafteinwirkungen. Die Implementierung von sRAGE in die klinische Praxis als zusätzliches Instrument zur Diagnoseerstellung und Risikostratifizierung würde die Wahl der individuell am besten geeigneten Behandlungsstrategie erleichtern.⁹ Die zweite Studie dokumentierte, dass der mittlere tPA-Antigen-Spiegel bei Polytraumapatient*innen mit ARDS während der gesamten Studienperiode höher war als bei jenen ohne ARDS. Nach der Klinikaufnahme stieg bei den Verunfallten, die ein ARDS entwickelten, der infolge der zahlreichen Verletzungen bereits erhöhte tPA-Antigen-Spiegel bis zum Einsetzen des Syndroms entweder weiter an oder er machte einen zweiten Anstieg durch, um unmittelbar danach zu sinken. Kontinuierlich während der Hospitalisierung erhobene tPA-Antigen-Spiegel scheinen daher die drohende Entwicklung eines ARDS anzuzeigen und somit Hochrisikopatient*innen identifizieren zu können.¹⁰ Die dritte Pilotstudie untersuchte, ob Serumspiegel von Ang-2 das Vorliegen einer Schädigung des zentralen Nervensystems auch bei Polytraumapatient*innen erkennen können. Die Zielsetzung zweier weiterer Studien war es wiederum, nach zeitlichen Unterschieden und Gemeinsamkeiten in den Trendkurven von Metalloproteinasen und deren Gewebeinhibitoren (MMPs und TIMPs) zu suchen und unter ihnen jene zu identifizieren, die ein letales Outcome nach Polytrauma prognostizieren können.

Ausblick

Die große Vielfalt der Verletzungsmuster und die Heterogenität der Polytraumapatient*innen auch in Bezug auf ihre Vorerkrankungen lassen vermuten, dass die Diagnose-, Vorhersage- oder Prognosegenauigkeit eines einzelnen Biomarkers nicht ausreicht, um Therapieentscheidungen auf Basis seines Serumspiegels zu rechtfertigen. Hingegen führt die Kombination geeigneter Biomarker, die viele pathophysiologische Signalwege abdecken, höchstwahrscheinlich zu einem Panel, das auch für Polytraumapatient*innen hochsensitiv und hochspezifisch sein kann. Langfristiges Ziel der Forschungsgruppe „Biomarker beim Polytrauma“ ist es daher, Biomarker mit einer nachgewiesenen diagnostischen, prädiktiven oder prognostischen Relevanz zu Panels zu kombinieren und ihre Performance in der klinischen Praxis zu testen.

Literatur: