Optionen bei therapierefraktären Keimzelltumoren

Keimzelltumoren sind auch im fortgeschrittenen Stadium und bei Metastasierung in der Mehrzahl der Fälle kurativ behandelbar.¹ Allerdings kommt es abhängig von der Risikosituation der Patient:innen in etwa 10–40% der Fälle trotz adäquater Erstlinientherapie zu Rezidiven. Im Folgenden werden Therapieoptionen für diese Patient:innen aufgezeigt.

Standard in der Erstlinientherapie bei metastasierten Keimzelltumoren ist eine Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie gefolgt von einer chirurgischen Resektion von Tumorresiduen. Abhängig von der Risikosituation rezidivieren aber etwa 10–40% der Fälle trotz adäquater Erstlinientherapie. Die Therapie im ersten Rezidiv kann mit einer konventionell dosierten Kombinationschemotherapie (Cisplatin/Ifosfamid/Paclitaxel) oder einer sequenziellen Hochdosischemotherapie mit Carboplatin und Etoposid, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, erfolgen.

Die TIGER-Studie (NCT02375204), eine randomisierte und multizentrische Phase-III-Studie, untersucht gegenwärtig die Wirksamkeit einer konventionellen Salvage-Therapie im Vergleich zu Hochdosischemotherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation. Erste Ergebnisse werden für Mitte 2025 erwartet.

Bei rezidivierten Keimzelltumoren Hochdosischemotherapie

Retrospektive Daten deuten auf eine Überlegenheit der Hochdosischemotherapie bei rezidivierten Keimzelltumoren gegenüber der konventionellen Chemotherapie hin. Bei mehreren Rezidiven nach Standardchemotherapien kann die Hochdosistherapie in einigen Fällen immer noch Langzeitremissionen erzielen.² Versagt die Hochdosistherapie, so ist die Prognose jedoch sehr ungünstig. Die deutsche S3-Leitlinie empfiehlt in diesem Fall eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin, Oxaliplatin und Paclitaxel (GOP-Protokoll). Für eine lang anhaltende Remission ist bei Therapieansprechen auf diese Chemotherapie eine nachfolgende Resektion der Tumorresiduen essenziell.³ Eine Phase-II-Studie aus dem Jahr 2011 mit insgesamt 76 platinrefraktären Patient:innen zeigte, dass bei 10–15% der Patient:innen mit diesem Vorgehen eine langfristige Remission erreicht werden kann. Zum Zeitpunkt der Veröffentlichung waren 29 Proband:innen noch am Leben, krankheitsfrei waren in der Gemcitabin-Oxaliplatin-Gruppe 3 von 35 (9%) und bei Hinzunahme von Paclitaxel 6 von 41 (15%). Eine konsequente chirurgische Therapie von Residualbefunden war ein wesentlicher Bestandteil der Salvage-Therapie.⁴ Bestätigt wurde diese Phase-II-Studie 2016 durch eine retrospektive Auswertung. Diese zeigte bei 63 behandelten Patient:innen eine Ansprechrate von 44% sowie ein Langzeitüberleben bei 21%.⁴ Somit hat die Anwendung des GOP-Protokolls auch bei refraktären Keimzelltumoren mit multiplen Rezidiven noch ein kuratives Potenzial.

Wirksamkeit von Monotherapien und neuen Ansätzen bislang gering

Monotherapien bei mehrfach rezidivierten Keimzelltumoren zeigten bislang durchgehend nur geringe Wirksamkeit. Substanzen wie Etoposid, Paclitaxel oder Gemcitabin erzielen in dieser Situation Ansprechraten von 10–25% und sind daher einer Kombinationstherapie eindeutig unterlegen. Auch die Anwendung neuerer Zytostatika wie Cabazitaxel zeigte keine Verbesserung im Vergleich zu anderen Monochemotherapien.

Leider konnten molekular zielgerichtete Therapien und Tyrosinkinase-Inhibitoren bei intensiv vorbehandelten Keimzelltumoren keinerlei relevante Resultate erzielen. Mehrere klinische Studien prüften diesen Ansatz mit Substanzen wie Everolimus, Thalidomid, Lenalidomid, Pazopanib (Abb. 1), Sunitinib und Sorafenib. Die Ansprechrate lag bei 0–13%.^5–9

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (A) und Gesamtüberleben (B) der 43 Patient:innen, die mit Pazopanib behandelt wurden; gestrichelte Linien = 95%-Konfidenzintervall (modifiziert nach Necchi A et al.)⁵

Immuncheckpoint-Inhibitoren haben bei anderen urogenitalen Tumoren und verschiedenen soliden Tumoren beachtliche Therapieerfolge gezeigt. In zwei Phase-II-Studien bei mehrfach rezidivierten Keimzelltumoren konnte jedoch mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab als Monotherapie keinerlei Antitumoraktivität erzielt werden.^10,11

Die Kombination aus Durvalumab und Tremelimumab wurde in einer weiteren Phase-II-Studie untersucht. Von 22 Patient:innen wurde lediglich eine einzige partielle Remission beschrieben. Bei allen anderen Patient:innen wurde ein primärer Progress der Erkrankung beobachtet.¹² Als Ursache für die Wirkungslosigkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Keimzelltumoren ist anzunehmen, dass die sehr geringe Mutationslast dieser Erkrankung keinerlei intrinsische Immunreaktion auslösen kann. Diese Therapiemodalität sollte daher nur bei Keimzelltumoren mit dem seltenen Befund einer Mikrosatelliteninstabilität und hoher Tumormutationslast in Erwägung gezogen werden.

Einsatz von Antikörper-Chemotherapie-Konjugaten und CAR-T-Zellen

Embryonale Karzinome sowie Seminome können eine Expression von CD30 aufweisen. Dieses Oberflächenantigen kann als Zielstruktur für eine Therapie mit dem Antikörper-Chemotherapie-Konjugat Brentuximab-Vedotin verwendet werden.¹³ In einer Phase-II-Studie mit 24 Patient:innen konnte bei 78% ein Rückgang der Tumormarker beobachtet werden und ein radiologisches Ansprechen bei 22%. Das progressionsfreie Überleben betrug jedoch nach drei Monaten nur 11%, was auf eine schnelle Resistenzentwicklung zurückzuführen war.¹⁴

Der aktuell vielversprechendste Therapieansatz bei refraktären Keimzelltumoren ist eine gegen das onkofetale Antigen Claudin-6 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie. Diese wird derzeit in der Phase-I-Studie BNT211 untersucht. Erste Zwischenauswertungen zeigen Ansprechraten von >50% bei höheren Dosisstufen und mehrfach Remissionen auch bei intensiv vorbehandelten Keimzelltumoren (Abb. 2).¹⁵ Da fast alle Keimzelltumoren Claudin-6 exprimieren, scheint die Anti-Claudin-6-CAR-T-Zell-Therapie die erste klinisch relevante zielgerichtete Therapieoption für diese seltene Erkrankung zu sein.

Abb. 2: Klinisches Ansprechen auf CLDN6-CAR-T-Zell-Behandlung±CARVac. Die Grafik zeigt die größte prozentuale Veränderung seit Beginn (Screening ca. 6 Wochen vor adoptivem Zelltransfer [ACT]) in der Summe der Durchmesser der Zielläsionen (modifiziert nach Mackensen A et al.)¹⁵

Generell sollten Patient:innen mit refraktären Keimzelltumoren in dieser seltenen Erkrankungssituation immer in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden, um die Option einer Studienteilnahme zu prüfen und eine optimale Versorgung dieser seltenen Erkrankung sicherzustellen.