Von «Top Gun» aus der Praxis bis zu exotischen Überraschungen

Eine frühe beziehungsweise intensive IL-23-Blockade könnte bei der Psoriasis krankheitsmodifizierend wirken; die Chemoprävention liefert beim nichtmelanozytären Hautkrebs positive Ergebnisse; und die Blockade von Hitzeschockproteinen und Bruton-Tyrosinkinase (BTK) zeigte nun erstmals auch bei der atopischen Dermatitis Wirkung.

Mit der Psoriasis (Pso) begann Univ.-Prof. Dr. med. Nikhil Yawalkar vom Inselspital Bern seinen Vortrag auf der diesjährigen DermaNet-Veranstaltung «Post AAD Meeting 2024». Und diesbezügliche Neuigkeiten sind «keineswegs alles kalter Kaffee, sondern durchaus spannend».

Das Event war in Kooperation mit Novartis und Co-Sponsor Sanofi im Nachgang des Kongresses veranstaltet worden. Aber zunächst zu den Klassikern in der Psoriasis: den IL-17- und -23-Antagonisten, auch als «Top Guns» der Praxis bekannt.

Anti-IL-17A-Blockade: 70% erreichen PASI100

Rund 90% der Patient:innen erreichten unter dem Anti-IL-17A-Antikörper Bimekizumab einen PASI90; 70% erzielten sogar einen PASI100 und damit eine völlig reine Haut.¹ Die Wirkung tritt – «wie von den allermeisten Betroffenen ja erwünscht» – sehr schnell ein und hält lange an. «Unglaublich, dass das mit sechs Spritzen im Jahr möglich ist», so Prof. Yawalkar. Zwingend erforderlich sei die Aufklärung bezüglich der möglichen Nebenwirkung der Mykosen, die vor allem in der Anfangszeit auftreten können; und insbesondere bei älteren Patient:innen empfiehlt der Dermatologe aufgrund des Risikos schwerwiegender Infektionen die vorhergehende Pneumokokken-Impfung. Weitere Sicherheitssignale traten nicht auf. Diese

Ergebnisse werden von Real-World-Daten bestätigt: In einer Studie an mehr als 2000 Patient:innen haben IL-17-Blocker vs. andere Biologika zumindest am Anfang «die Nase vorn»; nach rund drei bis vier Monaten ist die IL-23-Blockade der IL-17A-Blockade dann in etwa äquivalent.¹

Langzeitdaten wurden für den Il-23-Blocker Risankizumab präsentiert. Der Wirkstoff zeigte einen stabilen Effekt über sechs Jahre, rund 90% der Patient:innen erreichten einen PASI90, 50% einen PASI100. «Den Betroffenen kann man daher gut vermitteln, dass ein einmal erfolgtes Ansprechen auch über die Zeit halten wird. Eine solche Aussage konnten wir früher bezüglich der TNF-Blockade nicht treffen», erinnerte der Dermatologe. Nebenwirkungen sind «praktisch nicht vorhanden», bei mehr als 100 Patient:innen trete im Schnitt nur eine Infektion auf.

Hot Topic «frühes Eingreifen»

Die Rationale für ein frühes Eingreifen ist die Beobachtung, dass die PsO häufig an den gleichen Stellen rezidiviert, was auf reaktivierte, subklinisch schlummernde geweberesidente T-Gedächtniszellen in nur scheinbar abgeheilten Läsionen zurückgeführt wird – die «Sleeperzellen» einer «immunologischen Narbe». Eine frühzeitige und/oder verstärkte Intervention könnte hier laut zwei Studien von Nutzen sein.

Die erste Studie untersuchte Risankizumab statt wie üblich in einer Dosis von 150mg s.c. in hoher (300mg) beziehungsweise sehr hoher Dosierung (600mg).⁴Nach drei Injektionen erreichten bei beiden Dosierung alle Teilnehmenden einen PASI 75 (bei der 300 mg Risankizumab sogar einen PASI 90), das sind laut Nikhil Yawalkar «noch nie gesehene Ergebnisse». Die Wirkung hielt zudem für einen Grossteil der Proband:innen über ein Jahr an. Wenig überraschend zeigte sich eine deutliche Reduktion von geweberesidenten T-Gedächtniszellen (TRM). Nebenwirkungen waren auch hier praktisch nicht vorhanden. Die zweite Studie setzte Guselkumab nicht höherdosiert, sondern früher als üblich ein, bei Patient:innen mit einer Krankheitsdauer von weniger als zwei Jahren, und verglich die Ergebnisse mit der Behandlung bei einer Krankheitsdauer von mehr als zwei Jahren.⁵ Nach drei Injektionen erhielten die sogenannten «Superresponder» (komplette Hautklärung nach 20 bzw. 28 Wochen) Guselkumab nachfolgend nicht alle zwei Monate, sondern «off-label» alle vier Monate. Die Ergebnisse: «In der Gruppe mit Krankheitsdauer von weniger als zwei Jahren waren signifikant mehr Superresponder. Das heisst, je früher die Behandlung erfolgt, desto mehr Patient:innen sprechen an. Und bei diesen war die Intervallverdoppelung – also jährlich drei statt sechs Spritzen – ohne signifikanten Wirkungsverlust möglich.» Zusätzlich blieb das Ansprechen nach Absetzen des Wirkstoffs bei kurzer Erkrankungsdauer länger erhalten. «Eine frühe und intensive IL-23-Blockade könnte bei PsO krankheitsmodifizierend wirken, wobei natürlich noch weitere Daten für die Bestätigung erforderlich sind», fasste Prof. Yawalkar zusammen.

Auch orale Medikamente mit guten Ergebnissen

Sind orale Medikamente bei der ausgezeichneten Wirksamkeit der Biologika überhaupt noch erforderlich? Ja, «allein schon für Menschen, die Nadeln und daher Injektionen nicht besonders mögen». Apremilast wäre eine solche Möglichkeit. Am AAD wurde eine Studie aus Japan zur palmoplantaren pustulösen Psoriasis (PPP) vorgestellt, in der trotz hoher Placeborate ein signifikanter Unterschied zu Apremilast beobachten war.⁶ «Es könnte daher durchaus einen Versuch wert sein, diesen Wirkstoff einzusetzen, auch in Kombination mit topischer und Lichttherapie», so der Vorschlag.

Zudem ist ein «first and only» orales Biologikum namens JNJ-2113 in der Pipeline: Dieses Il-23-Rezeptorantagonist-Peptid ist im Gastrointestinaltrakt stabil und führte bei 60% der Patient:innen zu einem PASI90, 40% erreichten sogar einen PASI100; auch das sind «für ein orales Medikament noch nicht gesehene Ergebnisse».⁷ Die Wirkung hielt über ein Jahr an und der Wirkstoff war «sehr gut verträglich».

Hautkrebsprävention: Sonnenschutz wie Zähneputzen

Die diesbezüglichen AAD-Neuigkeiten wurden vorgestellt von Univ.-Prof. Dr. med. Günther Hofbauer, Dermatologe bei allderm in Wetzikon (Kanton Zürich).

Der Sonnenschutz stand klar im Fokus: Diese Massnahme verlangsamt (ebenso wie therapeutische Interventionen) die Ausbreitung einer Feldkanzerisierung und kann damit dabei helfen, invasive epitheliale Tumoren wie Plattenepithelkarzinome (SCC) zu verhindern.⁸ Der rigorose Sonnenschutz sollte UVB und UVA umfassen (was mittlerweile eigentlich Standard ist), allerdings gibt es auch Zusätze, die sich «leider noch nicht durchgesetzt haben»: etwa das Algenenzym Photolyase (es vermindert die Entstehung eines UVB-Erythems und die UVB-induzierte Immunsuppression der Haut) oder die T4-Endonuklease zur DNA-Reparatur. Beide Wirkstoffe reduzierten in kleineren Fallstudien das Auftreten von aktinischer Keratose (AK) und SCC, berichtete Prof. Hofbauer. Der Dermatologe betonte zudem die Bedeutung der Patientenaufklärung bezüglich des täglich erforderlichen Sonnenschutzes, denn viele Menschen würden Sonnencreme nach wie vor nur dann auftragen, wenn sie etwa wandern oder schwimmen gingen. «Nützlich ist hier der Vergleich mit dem Zähneputzen: Auch das ist notwendig und sinnvoll, und zwar täglich – nicht nur nach dem Genuss eines Schokoladekuchens.»

HPV: «hitandrun» – Nicotinamid

Eine präventive Massnahme könnte die Impfung gegen das humane Papillomavirus (HPV) sein, da HPV-Infektionen «nachweislich mit AK und SCC assoziiert sind, insbesondere bei Transplantierten», erklärte Prof. Hofbauer. Laut derzeit vorherrschender wissenschaftlicher Meinung verhindern HPV durch die Infektion der Keratinozyten die Reparatur des Sonnenschadens. Auch nach Verschwinden der HPV bleibt also ein «Mehr» an Genschaden zurück, «der ohne HPV nicht dagewesen wäre», was auch als «Hit and run»-Hypothese bekannt ist. In einer kleinen Studie (n=12) ging mit der Impfung die zu Beginn hohe Zahl an AK von durchschnittlich 55 auf unter 20 zurück.⁹ «Die Studie hatte keine Kontrollen, ist also mit Vorsicht zu geniessen – dennoch stellt die HPV-Impfung einen interessanten Ansatz dar», lautet der Kommentar.

Ein weiterer möglicher Ansatz ist die Prävention epithelialer Tumoren mit Nicotinamid in hoher Dosierung (500mg) zweimal täglich, was bei australischen Hochrisiko-Patient:innen mit mehr als zwei nichtmelanozytären Hauttumoren (NMSC) in den letzten fünf Jahren untersucht wurde.¹⁰ Nach einem Jahr war die NMSC-Rate um 23% niedriger, die Rate an SCC um 30% niedriger. «Nicotin 1g/d könnte also für die Chemoprävention des SCC sinnvoll sein.»

Der Sorge, mit täglichen hohen Nicotinamid-Dosierungen die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu erhöhen, stehen aktuelle Studienergebnisse gegenüber:¹¹ In einer grossen Übersichtsarbeit (n=30000) war die Einnahme von täglich 3g Niacin (+Statin) nur mit einer sehr gering erhöhten Mortalität jedweder Ursache assoziiert, «im Zweifelsfall kann ein kardiologisches Konsil eingeholt werden», empfahl Günther Hofbauer.

Eine weitere mögliche Chemo-Prävention wurde bei zwei Gruppen mit jeweils rund 140 Patient:innen mit AK untersucht, die entweder Calcipotriol + 5-Fluorouracil (FU) oder Vaseline + 5-FU einsetzten.¹² Nach drei Jahren war in der Nur-FU-Gruppe gut die Hälfte frei von SCC, unter Calcipotriol + FU waren es mit 80% deutlich mehr Patient:innen. Auch der mechanistische Hintergrund wurde untersucht. Demnach wanderten unter Calcipotriol CD4- und CD8-T-Zellen in die Epidermis ein, während in der Kontrollgruppe keine infiltrierenden T-Zellen und damit quasi eine «immunologische Leere» zu beobachten waren. «Die Behandlung mit Calcipotriol scheint also immunologisch etwas zu bewirken, was sich auch klinisch äussert», schloss Prof. Hofbauer.

Hidradenitis suppurativa: Luft nach oben

«Extreme Fortschritte und einige neue Angriffspunkte wie Hitzeschockproteine oder die Bruton-Tyrosinkinase BTK, aber auch noch Luft nach oben»: So fasste Univ.-Prof. Dr. med. Thomas M. Kündig vom Universitätsspital Zürich die am AAD präsentierten aktuellen Daten zur Hidradenitis suppurativa (HS) zusammen.

Überblick zur HS

• Der Anti-IL-17-Antikörper Secukinumab zeigte in zwei Phase-III-Studien ein deutlich besseres Ansprechen als Placebo (>40% vs. rund 30%), bei sowohl zwei- als auch vierwöchentlicher Verabreichung und mit sehr gutem Nebenwirkungsprofil.¹³

• Unter dem Anti-IL-17A- und Anti-IL-17F-Antikörper Bimekizumab erreichten nach 16 Wochen 58% der Patient:innen ein Ansprechen laut «Hidradenitis Suppurativa Clinical Response Score 50» (HiSCR50).¹⁴ Head-to-head-Vergleiche mit Anti-IL-17A-Wirkstoffen fehlen allerdings bislang noch.

• Ein neuer Nanobody aus drei Domänen (IL17A, IL17A/F, IL17F) namens Sonelokimab soll die Gewebepenetration verbessern und die Verfügbarkeit im Gewebe verlängern. Versus Adalimumab zeigte das Molekül nach zwölf Wochen eine leicht bessere Wirkung (HiSCR75: 36,4% vs. 43,3%).¹⁵

• Für den spezifischen JAK1-Inhibitor Povorcitinib (noch nicht zugelassen) war ein HiSCR-Ansprechen bei 50% vs. 30% unter Placebo zu beobachten, «das ist nicht schlechter als Biologika».¹⁶

• Bereits am Markt für rheumatoide Arthritis ist der JAK-Inhibitor Upadacitinib, der in HS-Studien HiSCR75-Raten von 62% erreichte.¹⁷

Exotische Überraschungen

Zudem wurden einige neue Optionen vorgestellt, quasi nach «Durchexerzierung der gesamten Immunologie», scherzte Prof. Kündig. Dazu zählt etwa der Inhibitor des Hitzeschockproteins HSP90 mit der Bezeichnung Regeneron(RGRN)305. Die Idee dahinter: 1% des gesamten intrazellulären Proteingehalts besteht aus HSP90, das nicht nur den primitiven Response auf einen Hitzeschock reguliert, sondern zudem für die richtige Faltung von Proteinen zuständig ist. Auch bei TNF und IL-17 wird die korrekte Faltung durch HS90 vermittelt – eine Hemmung von HS90 könnte daher möglicherweise auch TNF und IL-17 reduzieren. Dies scheint zu funktionieren: In einer Studie lag die HiSCR-Rate unter HS90-Blockade bei 60% vs. 20% unter Placebo.¹⁸

«Fast schon exotisch» wird es mit Eltrekibart, einem monoklonalen Antikörper, der alle sieben Liganden neutralisiert, die über den CXCR1 und -2 Rezeptor signalisieren. In einem Phase-II-Trial erreichte der Wirkstoff bei 65% ein Ansprechen, vs. 40% unter Placebo.¹⁹ Und als «Überraschung des AAD» bezeichnete Prof. Kündig die Berichte zum BTK-Inhibitor Remibrutinib, der beim Signalisieren des B-Zell-Rezeptors eine Rolle spielt: Mehr als 70% der HiS-Patient:innen hatten nach 16-wöchiger Behandlung einen HiSCR von zumindest 50 (vs. ein Drittel unter Placebo).²⁰ «Offensichtlich kommt es bei Hemmung der B-Zellen auch zu Effekten auf T-Zellen – jedenfalls ein sehr interessantes Immunsuppressivum», so der Kommentar.

Fortschritte bezüglich topischer Therapien waren ebenfalls ein Thema am AAD. «Das ist in der Praxis wichtig, da viele Patient:innen bei Kortison sehr zurückhaltend reagieren.» Historisch sei dies sicher verständlich, angesichts der topischen Therapien, die früher gerne verschrieben wurden (Arsen!). Aus aktueller Sicht jedoch verwies Prof. Hofbauer auf eine Übersichtsarbeit von zwölf randomisiert-kontrollierten Trials an mehr als 2200 Patient:innen, wonach «alle Nebenwirkungen, die man klassischerweise Kortison zuschreibt, bei den Kontrollgruppen mit Vehikel häufiger auftraten».²¹ Mittlerweile sind zudem eine ganze Reihe topischer Alternativen zu Kortison in der Pipeline: Neben dem Pan-JAK-Inhibitor Delgocitinib zählen dazu Tapinarof (Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor-Agonist) sowie der PDE4-Hemmer Roflumilast. Alle diese Medikamente sind ohne Kortison-Nebenwirkungen – «was aber nicht bedeutet, dass sie ohne Nebenwirkungen sind», betonte Prof. Kündig.

Handekzem und neues OX-40-Prinzip

Abschliessend stellte Univ.-Prof. Dr. med. Peter Schmid-Grendelmeier vom Universitätsspital Zürich die wichtigsten AAD-Ergebnisse zu atopischer Dermatitis (AD) und chronischer spontaner Urtikaria (CsU) vor. Bei den topischen Produkten etwa zeigte der für die AD noch nicht zugelassene Wirkstoff Tapinarof bei verschiedenen Hauttypen (von kaukasisch bis afrikanisch) gute Ergebnisse: Etwa die Hälfte der Patient:innen erreichte mit dieser topischen Therapie einen EASI75.²²

Das Handekzem wiederum stellt «nach wie vor ein Problem dar, da viele Betroffenen die Kriterien für den Einsatz der neuen Substanzen nicht erfüllen», kritisierte der Experte. Neue topische Substanzen könnten hier helfen, wie etwa Delgocitinib als Creme, die in einer Phase-III-Studie vielversprechende Ergebnisse erbrachte.²³ Der Wirkstoff scheint dabei nicht systemisch aufgenommen zu werden – ein «grosser Vorteil» bei JAK-Inhibitoren, «da bei systemischer Verabreichung ja das Monitoring möglicher Nebenwirkungen erforderlich ist». Zudem wurde kein Wirkverlust über die Zeit festgestellt. Nebenwirkungen scheinen mit der Zeit nicht zuzunehmen, schwere unerwünschte thromboembolische oder kardiovaskuläre Nebenwirkungen oder NMSC traten nicht auf. Infektionen sowie Rücken- und Kopfschmerzen wurden zwar beschrieben, sind aber bei Verabreichung der Vehikel allein «nicht seltener».

Ein etwas neueres Prinzip bei systemischen Therapien betrifft OX-40, das an der Kommunikation zwischen antigenpräsentierenden Zellen (APC) und T-Zellen und damit an «einer ganz zentralen Funktion gerade bei Hautkrankheiten» beteiligt ist. Der OX-40-Blocker Rocatinlimab hemmt die Rezeptoren, ein weiterer Blocker, Amlitelimab, hemmt die Liganden.²⁴Für Rocatinlimab wurde ausserdem bereits vor gut 1,5 Jahren in einer Studie eine «ausgezeichnete Wirkung» nachgewiesen, die recht rasch – nach vier bis sechs Wochen – eintrat; das optimale Ergebnis wurde nach vier Monaten erreicht.²⁵ Die Nebenwirkungen (grippeähnliche Symptome, Aphthen) waren überschaubar. Prof. Kündig hofft, dass – ähnlich der Asthmatherapie, die ein Remodelling der Bronchien verhindern soll – eine Erkrankungsveränderung langfristig auch bei AD möglich ist.

Der zweite OX-40-Blocker Amlitelimab zeigte in einer Phase-II-Studie eine gute Wirkung mit Verbesserung der Symptome nach 28 Wochen.²⁶ «Spannend» war auch das Ergebnis, dass die Wirkung anhält und daher bis zu zwölfwöchige Intervalle möglich zu sein scheinen; die damit erforderliche geringe Zahl jährlicher Injektionen – vier bis fünf – «könnte die Compliance steigern». Die Wirkung tritt nicht so schnell ein wie bei JAK-Inhibitoren, die Effekte halten aber nach Absetzen an; die Nebenwirkungen «halten sich im Rahmen», wirklich gefährliche Signale (Malignome, Konjunktivitis) waren nicht zu beobachten.

Langzeitsicherheitsdaten, Schlaf und Nahrungsmittelallergien

Laut einer neuen Sicherheitsanalyse von Dupilumab nehmen die Nebenwirkungen auch bei jahrelanger Behandlung nicht zu; «es ist wirklich geeignet für eine langjährige Therapie, was ja auch meist erforderlich ist».²⁷ Cave:Einzelne Patient:innen können unter Dupilumab «paradoxe Reaktionen» in Form unangenehmer Erytheme im Gesichts-Hals-Bereich entwickeln. In diesen Fällen ist die Therapie abzusetzen oder die Dosierungsintervalle sind zu verlängern, «damit lässt sich dieser Effekt abschwächen».²⁸ Grundsätzlich reagieren aber alle Regionen ähnlich gut über fünf Jahre, stellte Prof. Kündig klar.²⁷

Zum IL-13-Antikörper Tralokinumab wiederum wurden ebenfalls Daten über sehr lange Zeiträume vorgestellt, der Effekt hält demnach bei 70% über drei Jahre an.²⁹ «Das heisst: Mit Biologika können wir jetzt auch Langzeittherapien wagen.»

Ein interessanter Aspekt ergab sich beim JAK-Inhibitor Upadacitinib: Von Vorteil sind hier nicht nur der sehr schnelle Wirkungseintritt und die orale Verabreichung mit Tabletten, sondern nach neueren Erkenntnissen auch der bei längerer Verabreichung «deutlich bessere» Schlaf des Grossteils der Patient:innen.²⁹Dupilumab wird auch bei Urtikaria eingesetzt, laut einer Studie kann es «durchaus auch den Juckreiz angehen, ohne juckreizspezifisch zu sein».³⁰

Abschliessend zwei Erkenntnisse zum Anti-IgE-Antikörper Omalizumab: Laut einer Studie an 386 CsU-Patient:innen haben frühe Responder auf Omalizumab höhere Basophilenwerte, Gesamt-IgE-Werte >798kU/l und ein niedrigeres Plättchen-Lymphozyten-Verhältnis; und Omalizumab war nach 16 Wochen Placebo überlegen bzgl. der Erhöhung der Reaktionsschwelle für Erdnuss- und andere häufige Nahrungsmittelallergien. «Darauf haben wir schon lange gewartet», so Prof. Kündig.^31,32

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