Eosinophile Entzündung bei COPD

Die Diskussion um den Stellenwert inhalativer Kortikosteroide (ICS) bei COPD wurde über viele Jahre geführt. Mittlerweile weiss man, dass der entscheidende Faktor für ein Ansprechen auf ICS die bei manchen Patienten vorhandene eosinophile Entzündung ist. Damit wird auch der Einsatz von Biologika im Management der COPD in ausgewählten Patientenpopulationen interessant.

«Viele Patienten mit Atemwegserkrankungen bleiben trotz Therapie symptomatisch», so Dr. Alexander Mathioudakis, University of Manchester. Man habe daher über viele Jahre versucht, durch Phänotypisierung zu besseren Ergebnissen zu gelangen. Mit bescheidenem Erfolg. Mit dem im Jahr 2016 von Prof. Dr. Alvar Agusti, Barcelona, präsentierten Konzept der «treatable traits» wurde schliesslich eine radikale Individualisierung des Managements der Atemwegserkrankungen vorgeschlagen, bei dem es darum geht, beim individuellen Patienten Charakteristika der Krankheit zu identifizieren, die einer Therapie zugänglich sind. Einer dieser «treatable traits» ist die eosinophile Entzündung der Atemwege. Diese sogenannte Typ-2-Inflammation liegt bei 20 bis 40 % der Patienten mit COPD vor.¹

Steroide reduzieren Exazerbationen – wenn die Eosinophilen erhöht sind

Diese Erkenntnis löst eine alte Diskussion zur Behandlung der COPD auf. Über viele Jahre war der Stellenwert von inhalativen Kortikosteroiden (ICS) bei COPD unklar bzw. lieferten Studien widersprüchliche Ergebnisse. ICS waren lange Zeit Standardtherapie, wurden dann wegen des erhöhten Pneumonie-Risikos verteufelt, bis man zu einer differenzierteren Sicht gelangte, erläuterte Mathioudakis. Diese bestand darin, den Einsatz der ICS auf Patienten mit nachgewiesener eosinophiler Entzündung der Atemwege zu beschränken. Studiendaten zeigten, dass durch die Kombination eines lang wirksamen β-2-Sympathomimetikums (LABA) mit ICS die Exazerbationsrate unabhängig von der Eosinophilenzahl im Blut niedrig gehalten werden kann, während es unter LABA-Monotherapie mit zunehmender Eosinophilie zu vermehrten Exazerbationen kommt.² Damit wurde die Dreifachtherapie mit LAMA, LABA und ICS für COPD-Patienten mit erhöhten Eosinophilen zum Standard.
Leider erwiesen sich die Dinge als noch einmal komplexer, denn Analysen klinischer Studien zeigten, dass unter ICS die Eosinophilen nicht bei allen Patienten zurückgingen und bei manchen sogar zunahmen, was auch mit ungünstigen klinischen Outcomes verbunden war. Dies lege nahe, dass beim Einsatz von ICS das Ansprechen der Eosinophilenzahl kontrolliert werden sollte, so Mathioudakis. Dieses Vorgehen müsse allerdings noch prospektiv validiert werden.

Damit wurde COPD mit dem «treatable trait» eosinophile Inflammation zum Kandidaten für eine Therapie mit Biologika. Tatsächlich zeigten Studien mit dem gegen Interleukin(IL)-5 gerichteten Mepolizumab und dem gegen den IL-5-Rezeptor gerichteten Benralizumab numerisch Reduktionen der Exazerbationsrate von bis zu 20 %, verfehlten jedoch Signifikanz, wie Mathioudakis ausführte. Signifikant erfolgreich war hingegen der gegen den IL-4- und IL-13-Rezeptor gerichtete Antikörper Dupilumab. Weitere Biologika werden in Studien in der Indikation COPD untersucht, es liegen jedoch noch keine Phase-III-Daten vor. In die Studien BOREAS³ und NOTUS⁴ waren ausschliesslich Patienten mit einer hohen Eosinophilenzahl und häufigen Exazerbationen eingeschlossen. Dupilumab reduzierte in dieser selektierten Population die Zahl der Exazerbationen um 30 % bzw. 34 %. Auch eine Verbesserung der Lungenfunktion konnte gezeigt werden.

Weitere Phase-III-Studien mit Biologika in ausgewählten Populationen

Mathioudakis unterstreicht jedoch, dass man die übrigen in dieser Indikation untersuchten Biologika noch nicht abschreiben sollte. So waren die Einschlusskriterien der mit Benralizumab durchgeführten Studien GALATHEA und TERRANOVA deutlich lockerer. Subgruppenanalysen zeigen, dass Benralizumab bei Patienten, die unter Dreifachtherapie symptomatisch blieben und eine hohe Eosinophilenzahl aufwiesen, gut wirksam und verträglich war. Auf Basis dieser Daten läuft aktuell eine Phase-III-Studie mit Benralizumab in einer COPD-Population mit verschärften Einschlusskriterien, so Mathioudakis. Mepolizumab wurden in der Studie METREX in einer überhaupt nicht nach Eosinophilenzahl selektierten COPD-Population untersucht und zeigte keinen Vorteil für das Biologikum. Auch hier zeigten Subgruppenanalysen ein differenzierteres Bild, was zur Planung und Durchführung weiterer Phase-III-Studien führte. Die Ergebnisse sind noch nicht publiziert, Mathioudakis weist allerdings auf eine Presseaussendung hin, in der positive Studienergebnisse angekündigt wurden.

Eosinophile Inflammation der Atemwege dürfte auch im Rahmen akuter COPD-Exazerbationen eine Rolle spielen. So weisen aktuelle Studiendaten darauf hin, dass Patienten mit niedriger Eosinophilenzahl nicht auf systemische Steroide ansprechen. In der CORTICO-COP-Studie wurde eine Anpassung der Steroiddosen anhand täglicher Messungen der Eosinophilenzahl prospektiv untersucht. Ergebnis war eine signifikante Reduktion der Steroid-Exposition ohne Verlust an Wirksamkeit.⁵

Nicht zuletzt wies Mathioudakis darauf hin, dass ICS bei Asthma die Standardtherapie darstellen und eine Vielzahl von Biologika, die in die eosinophile Inflammation eingreifen, zugelassen und im routinemässigen klinischen Einsatz ist. Im Falle des Asthma bronchiale bestehe sozusagen das umgekehrte Problem. Patienten, die keine eosinophile Entzündung ausweisen, sprechen schlecht auf ICS und auch nicht auf die gängigen Biologika an.