Abatacept vermindert Progressionsrisiko

Bei Hochrisikopatient:innen im autoimmunen Vorstadium erreicht der immunmodulierende Wirkstoff Abatacept nach sechsmonatiger Behandlung eine Linderung von klinischen und inflammatorischen Symptomen sowie eine Senkung des Risikos für Krankheitsprogression zu rheumatoider Arthritis. Damit wäre erstmals ein gezieltes, effektives Eingreifen im frühen Krankheitsstadium möglich.

Die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Immunmodulatoren wird typischerweise erst nach Auftreten von schmerzhaften, geschwollenen Gelenken und damit Vorliegen einer klinischen Arthritis eingeleitet, schreibt das Autorenteam der vorliegenden randomisiert-kontrollierten Studie.¹ Dieser klinischen Arthritis geht jedoch eine Phase der Autoimmunität mit pathologischer Aktivierung von T- und B-Zellen und nachfolgender Bildung von Serum-Antikörpern gegen zyklisch-citrullinierte Peptide (CCP) voraus. Der Nachweis von CCP zusammen mit dem Auftreten von Gelenksschmerzen (aber nicht Gelenksschwellung) und charakteristischen Zeichen der Inflammation im MRT oder im Ultraschall definiert eine Population mit sehr hohem Risiko für die rasche Progression zur RA. Diese autoimmune Präphase der RA könnte ein derzeit ungenutztes «window of opportunity» für die Prävention der manifesten klinischen Erkrankung darstellen.

Unterschied nach einem Jahr noch vorhanden

Der Hintergrund für die Wahl von Abatacept als möglichem Wirkstoff in dieser Phase: Das CTLA4-Fc-Fusionsprotein Abatacept ist ein starker Hemmstoff der T-Zell-Kostimulierung durch Monozyten und B-Zellen und schwächt so die Antwort des spezifischen (adaptiven) Immunsystems (siehe Textkasten). Die Studienhypothese lautete daher, dass eine Behandlung mit Abatacept die subklinisch ablaufenden inflammatorischen Veränderungen blockieren und damit das Risiko für das Auftreten einer eigentlichen RA bei Hochrisikopatient:innen reduziert werden könnte.

Die kürzlich in Lancet veröffentlichte Studie wurde an 14 Kliniken und Zentren in Deutschland, Spanien und Tschechien durchgeführt. Eingeschlossen waren 100 CCP-positive Patient:innen über 18 Jahre (rund 70% Frauen), die in der Bildgebung der dominanten Hand Zeichen einer subklinischen Synovitis aufwiesen und zum Zeitpunkt der Studie oder früher Gelenksschmerzen hatten, aber keine Gelenksschwellung. Die Teilnehmenden erhielten 1:1-randomisiert über 6 Monate lang Abatacept oder Placebo, gefolgt von einer 12-monatigen wirkstofffreien Beobachtungsphase (der Einsatz von Analgetika war zugelassen). In beiden Gruppen ausgeglichen waren die Faktoren, die eine Progression zur RA beeinflussen können, z.B. Dauer und Intensität der Symptome, CPP- und Akute-Phase-Protein-Konzentration sowie Anwesenheit von Rheumafaktoren. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patient:innen mit verbesserter subklinischer Synovitis, Tenosynovitis oder Osteitis laut MRT, als sekundärer Endpunkt war der Beginn einer RA definiert. Die Ergebnisse im Überblick:

• Nach 6 Monaten zeigten 57% der Abatacept-Gruppe eine Verbesserung der subklinischen Inflammation in der MRT vs. 31% unter Placebo (absoluter Unterschied 26,5%).

• Im Mittel verbesserten sich die Tenosynovitisscores unter Abatacept um –1,65 vs. 0,03 unter Placebo.

• 8% der Abatacept-Patient:innen entwickelten nachfolgend eine RA laut ACR/EULAR-Kriterien 2010 vs. 35% der Placebogruppe (Hazard-Ratio [HR] 0,14; p=0,0016).

• In den ersten 3 Monaten der Behandlung kam es zu einem starken Anstieg der RA-Diagnosen unter Placebo, während unter Abatacept in diesem Zeitrahmen kein RA-Fall zu beobachten war.

• Nach insgesamt 18 Monaten (12 Monate nach Ende der Intervention) waren diese Unterschiede noch immer signifikant: Die Verbesserung der MRI-Inflammation lag bei jeweils 51% bzw. 24%, ein Fortschreiten zu einer RA trat bei 35% bzw. 57% auf (HR: 0,14; p=0,018). Dies entspricht einer HR von 0,48 für die Entwicklung einer RA unter Abatacept.

Hinweis auf mögliche Krankheitsmodifizierung

Unter Abatacept wurden nach 6 und 18 Monaten zudem geringere Schmerzraten festgestellt sowie eine signifikant verbesserte körperliche Funktion laut HAQ-DI-Score. Wenig überraschend gaben die Verumpatient:innen auch eine verbesserte RA-bezogene Lebensqualität an. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 8% unter Abatacept und 14% der Placebogruppe festgestellt, Todesfälle traten keine auf.

Die 6-monatige Behandlung mit Abatacept reduzierte die Entzündung von Gelenken und Sehnen besser als Placebo, zudem zeigte sich eine Verbesserung von Schmerzen, körperlicher Funktion und Lebensqualität sowie eine niedrigere Progressionsrate zur klinisch manifesten RA, fasst das Autorenteam zusammen. Dieser Nutzen ging über die eigentliche Behandlungsdauer hinaus: Die kumulative Inzidenz der RA war auch 1 Jahr nach Absetzen der Behandlung geringer als unter Placebo. Dies sei als Hinweis darauf zu werten, dass sich die Behandlung nicht nur auf die Unterdrückung der Symptome, sondern möglicherweise auch krankheitsmodifizierend auswirkt. Die hohe Progressionsrate in der Placebogruppe wiederum bestätigt den untersuchten Phänotyp (schmerzende Gelenke + Entzündungszeichen im MRT) als Indikator eines unmittelbaren Übergangs in die RA.

Für die Sekundärprävention der RA wurden bislang nur wenige Wirkstoffe untersucht, und dies grossteils erfolglos: So war eine Untersuchung mit Rituximab nicht beweiskräftig, während die Behandlung mit Methotrexat keine signifikante Reduktion des Progressionsrisikos ergab. Ein Trial mit Atorvastatin wiederum erbrachte keine Hinweise auf irgendeinen Behandlungsnutzen. Eine Erklärung für die Nullbefunde dieser Studien könnte unter anderem das geringere Ausmass der Entzündung zu Baseline sein, meinen die Autoren. Dies unterstreicht für zukünftige Studien die Bedeutung der Erhebung eines Baseline-Risikos für die Progression zur klinischen Erkrankung, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zu erzielen.

Wie lange die Wirkung von Abatacept anhält, ist derzeit noch unklar und sollte Gegenstand zukünftiger Forschung sein. Insgesamt lautet das Fazit aber, dass die vorliegenden Daten jedenfalls neue Möglichkeiten für früher eingesetzte präventive Interventionsmassnahmen bei rheumatoider Arthritis liefern.