Morbus Still ist vielleicht häufiger, als man vermutet

Der Morbus Still des Erwachsenen, auch als «Adult Onset Still’s Disease» (AOSD) bezeichnet, äussert sich typischerweise mit Fieber, Polyarthritis und Exanthemen. Weitere häufige Symptome sind Halsschmerzen und Myalgien. Das Fieber folgt meist einem zirkadianen Rhythmus mit abendlichen Spitzen. Es ist nicht einfach, AOSD gegen andere, häufiger vorkommende Krankheitsbilder abzugrenzen. Wie man in der Praxis vorgeht, erklärt Prof. Thomas Daikeler aus Basel.

Morbus Still ist scheinbar eine sehr seltene Erkrankung: In Europa und Japan sind je nach Studie zwischen 0,1 und 0,4 pro 100000 Menschen betroffen. Auf die Schweiz umgerechnet bedeutet das ungefähr 30 Neudiagnosen pro Jahr. «Ich denke, die Zahl ist zu tief und einige Patienten werden nicht diagnostiziert», sagt Prof. Dr. med. Thomas Daikeler, leitender Arzt in der Rheumatologie im Universitätsspital Basel. Das ist verständlich, denn die Diagnose kann schwierig sein, weil die Symptome auch bei vielen anderen rheumatischen Krankheiten auftreten können.

Morbus Still kann in jedem Lebensalter auftreten, im Schnitt sind die Patienten Mitte 30. In der Literatur sind zwei Altersgipfel beschrieben, nämlich zwischen 15 und 25 und zwischen 36 und 46 Jahren. Frauen sind etwas häufiger betroffen.

Fliessende Übergänge zwischen sJIA und AOSD

1897 beschrieb der britische Kinderarzt George Frederic Still die systemische juvenile idiopathische Arthritis (sJIA), die in der Folge Morbus Still genannt wurde. Rund 74 Jahre später charakterisierte der britische Mediziner Eric Bywaters ein ähnliches Krankheitsbild bei Erwachsenen, den adulten Morbus Still. Zwar gibt es für sJIA andere diagnostische Kriterien, aber die beiden Krankheitsbilder ähneln sich in vielem.¹ Bei sJIA tragen eher genetische Faktoren zur Pathogenese bei, während AOSD mehr von exogenen Faktoren getriggert wird. Beide Formen des Morbus Still nehmen aber ihren Ursprung in einer Hyperaktivität des angeborenen Immunsystems mit zunehmender Stimulierung des adaptiven Immunsystems, was zu Autoimmunität und Entwicklung von destruktiver Arthritis führt, die über Zytokine weiter unterhalten wird. Mediatoren des angeborenen Immunsystems, die zur Autoinflammation beitragen, sind IL-1β, IL-6, IL-18 und Alarmine der S100-Proteinfamilie (S100A8/A9, S100A12).² Zudem können bei beiden Erkrankungen exogene Trigger, wie Bakterien, Viren, chemische Reize oder maligne Erkrankungen, zu einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) führen, wobei Polymorphismen in zytotoxischen T-Zell-Genen zur Prädisposition für ein MAS beitragen.

Fieber, Arthralgien, Exanthem und Neutrophilie

Morbus Still äussert sich klassischerweise mit 4 Kardinalsymptomen:

1. Fieber, das einer zirkadianen Rhythmik folgt und abends meist höher ist als morgens.

2. Arthralgien oder Arthritiden, wobei alle Gelenke betroffen sein können. Manchmal ähnelt die Symptomatik einer rheumatoiden Arthritis, was die Abgrenzung schwierig macht. Die Arthritis muss initial noch nicht vorliegen, sondern kann sich erst im Laufe der Krankheit entwickeln. Wird sie nicht rechtzeitig behandelt, kann es zu erosiven, destruktiven Verläufen kommen. Erosionen an den Mittelhandknochen sind typisch für den Morbus Still und können zur kompletten Versteifung der Hand führen.

3. Lachsfarbenes Exanthem der Haut, welches meist mit dem Fieberanstieg auftritt und dann wieder verschwindet. Es werden zudem urtikarielle Reaktionen beschrieben, die ebenfalls innert ein oder zwei Tagen wieder abblassen.

4. Neutrophilie, typischerweise mehr als 10000/μl. «Steigen die Leukozyten deutlich über 30000, muss man natürlich auch an eine Leukämie denken, vor allem wenn gleichzeitig eine Thrombozytopenie vorliegt», sagt Daikeler. «Denn die ist untypisch für einen Morbus Still, es kommt eher zu einer Thrombozytose.» Klären lässt sich dies mit einem Differenzialblutbild.

Neben diesen Hauptsymptomen können noch eine Reihe anderer Zeichen auftreten, unter anderem: Lymphadenopathie (meist symmetrisch), Hepato-/Splenomegalie, Myalgien, Pleuroperikarditis mit lageabhängigen Thoraxschmerzen, Halsschmerzen, die häufig Schüben des Morbus Still vorausgehen können. Die typischen Laborergebnisse sind:

• Leuko-/Granulozytose >10000/8000/μl

• Anstieg von CRP/BSG

• Anstieg der Transaminasen

• Autoantikörper negativ

• sehr hohe Ferritinwerte

• IL-1, IL-6 und IL-18 erhöht

Die Autoantikörper sind in der Regel negativ, es können aber im Rahmen der Entzündungsreaktion unspezifisch niedrige Konzentrationen von Rheumafaktor oder antinukleären Antikörpern vorkommen, ohne Spezifitäten für nukleäre Antigene. Charakteristisch – und das sei oftmals der Schlüssel bei Patienten mit unklaren Fieberschüben, sagt Daikeler – sind sehr hohe Ferritinwerte, ohne dass ein septisches Krankheitsbild vorliegt. Manche Labore bestimmen die glykolisierte Fraktion des Ferritins, die beim Morbus Still in der Regel tief ist.

Als Ausdruck der Entzündungsreaktion lassen sich erhöhte Werte an Entzündungsbotenstoffen nachweisen, etwa Interferon oder die Interleukine 1, 6 und 18. Die Bestimmung von Procalcitonin könnte helfen, um eine septische von einer nichtseptischen Arthritis zu unterscheiden. Serum-Amyloid- oder Calprotectinwerte können ebenfalls einen Hinweis auf eine Entzündungsreaktion geben.

Die Bildgebung helfe initial wenig, sagt Daikeler: «Typische Veränderungen, wie die Erosionen an den Knochen, treten erst im Verlauf der Krankheit auf.» Radiologische Aufnahmen können aber helfen, andere Krankheiten auszuschliessen. So hat sich die PET/CT in Studien gut etabliert, um Quellen einer potenziellen Sepsis zu erkennen, etwa eine Endokarditis oder andere infektiöse Foci.

Major-Kriterien hilfreich für die Diagnostik

Im Laufe der Jahre wurden verschiedene Klassifikationen entwickelt, die je nach Autor aus Major- und Minor-Kriterien, Ausschlusskriterien und einem Algorithmus bestehen. «Man muss sich aber klar sein, dass diese Klassifikationen für Studien entwickelt wurden», sagt Daikeler. «Sie dienen dazu, die Studienpopulationen möglichst homogen einzuteilen, um valide Aussagen treffen zu können. Für die Diagnosestellung im Alltag eignen sie sich nur bedingt.»

Die wichtigsten Klassifikationen sind die von Yamaguchi et al.³ und Fautrel et al.⁴ (Tab.1). Ein Unterschied zeigt sich hier zum Beispiel bei den Ausschlusskriterien. Während Yamaguchi Infektionen, maligne Tumoren und andere rheumatische Krankheiten ausschliesst, die einem Morbus Still ähneln können, sieht das Klassifikationssystem von Fautrel keine Ausschlusskriterien vor, hat aber dafür als Major-Kriterium aufgenommen, dass das glykolisierte Ferritin kleiner als 20% sein muss.⁵

Obwohl sich die Klassifikationssysteme nicht unbedingt für die Praxis eignen, hilft es doch, sich die Major-Kriterien einzuprägen: Hat ein Patient Fieber über 39°C, das länger als eine Woche dauert, leidet er unter Arthritiden oder Arthralgien, tritt immer wieder ein Ausschlag auf, ist allenfalls eine Lymphadenopathie zu beobachten oder eine Vergrösserung von Leber oder Milz, lässt sich eine Leukozytose von >10000/μl mit einem grossen Anteil an Neutrophilen nachweisen und ergibt sich kein Hinweis auf eine Sepsis, ist ein Morbus Still wahrscheinlich. Aber natürlich müssen allfällige Differenzialdiagnosen sorgfältig ausgeschlossen werden.

Sorgfältige Differenzialdiagnostik

Für die Differenzialdiagnose muss man sich viel Zeit nehmen. Ausgeschlossen werden müssen zunächst hämatologische Neoplasien, vor allem Leukämien und Lymphome, und Infektionen, insbesondere Sepsis oder ein «multisystem inflammatory syndrome» (MIS) durch Covid-19. Die betroffenen Patienten zeigen nämlich laborchemisch auch häufig hohe Entzündungswerte und einen Anstieg von Ferritin und nicht alle haben typische Covid-Symptome. «Ein Covid-Test ist bei Verdacht auf Morbus Still auf jeden Fall gerechtfertigt», sagt Daikeler.

Auch andere Viruserkrankungen können wie ein Morbus Still erscheinen, z.B. Infektionen mit Epstein-Barr- oder Zytomegalievirus, Parvovirus B19 oder HIV. Helfen kann hier die sorgfältige Anamnese, z.B. nach Kontakt mit Kindern fragen, wenn man eine Parvovirus-B19-Infektion vermutet, oder sich nach den Sexualkontakten erkundigen, wenn man an HIV denkt.

Weiters können andere autoinflammatorische Syndrome Symptome verursachen, die sich mit Morbus Still überlappen, etwa reaktive Arthritiden, rheumatoide Arthritis, ANCA-assoziierte Vaskulitis, Gicht oder der Morbus Schnitzler. Auf Letzteren weisen eine chronische Urtikaria und monoklonales Immunglobulin hin. «Bei urtikariellen Hautveränderungen und Zeichen für einen Morbus Still gehört die Suche nach monoklonalem Immunglobulin immer dazu, um einen Morbus Schnitzler auszuschliessen», sagt Daikeler. Auch hereditäre Fiebersyndrome müsse man im Blick haben: familiäres Mittelmeerfieber, die Cryopyrin-assoziierten Syndrome und seltenere Fiebersyndrome, die ebenfalls mit Fieber, Gelenk- und Hautmanifestationen einhergehen können. Typischerweise treten diese Fiebersyndrome periodisch mit symptomfreien Phasen auf. Helfen kann auch hier wieder die Familienanamnese. Wenn es sich also um einen jungen Patienten mit entsprechender familiärer Belastung und periodischem Fieber handelt, müsste man an ein solches Fiebersyndrom denken.

Der Zytokinsturm und seine Folgen

Die genaue Pathophysiologie des Morbus Still ist noch unbekannt. Zu Beginn der Erkrankung dominieren die Merkmale autoinflammatorischer Erkrankungen, wie sie auch im Rahmen von periodischen Fiebersyndromen auftreten können. Es wird postuliert, dass es aufgrund genetischer Veranlagung zu einer Dysregulation des angeborenen Immunsystems mit einer Überproduktion von Zytokinen kommt.^1,2 Für eine hereditäre Veranlagung spricht, dass Polymorphismen in humanen Leukozytenantigenen nachgewiesen wurden. Eine zentrale Rolle spielt das Inflammasom, ein Multiproteinkomplex in den Zellen des angeborenen Immunsystems, also etwa Makrophagen und neutrophile Granulozyten. Der Multiproteinkomplex wird durch bestimmte Stimuli aktiviert, und es kommt letztendlich zu einer proinflammatorischen Kaskade mit Überproduktion entzündlicher Zytokine, unter anderem der Interleukine 6, 8, 17 und 18 und TNF-alpha. Dieser Prozess wird «Zytokinsturm» genannt.

Als Aktivatoren des Inflammasoms kommen Viren, Bakterien und endogene Produkte wie Kristalle infrage. Der Morbus Still kann in eine chronische Form übergehen. Oft steht hier die Arthritis im Vordergrund. Es wird angenommen, dass dann das adaptive Immunsystem stärker involviert ist. Beobachtet werden zum Beispiel höhere Konzentrationen von γδT-Zellen, Th17-Zellen oder natürlichen Killerzellen, was alles zu einer vermehrten Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere IL-17, führt.

Als schwere Komplikation des Zytokinsturms in der ersten Phase kann ein Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) auftreten. Etwa 10–15% der Morbus-Still-Patienten entwickeln ein MAS.Wegen der hohen Letalität ist es wichtig, das MAS frühzeitig zu erkennen. Gekennzeichnet ist es durch hohes Fieber, schwere Panzytopenie, Leberfunktionsstörung, schwere Koagulopathie und ausgeprägte Hyperferritinämie. Häufig kommt es auch zu einer Hypertriglyzeridämie oder Hypofibrinogenämie. Das lösliche CD25 steigt an und im Knochenmark lässt sich die Hämophagozytose direkt nachweisen. «Das MAS ist ein Notfall», sagt Daikeler. «Die Patienten müssen sofort behandelt werden». Es gibt verschiedene Therapieprotokolle, die Immunsuppressiva und Chemotherapie beinhalten. Als weitere Komplikationen können Gerinnungsaktivierung und – eher selten – eine Amyoloidose oder direkte pulmonale oder kardiale Schäden, beispielsweise eine pulmonal-arterielle Hypertonie, auftreten.

Bisher wenig Evidenz zur Therapie

Weil Morbus Still so selten ist, gibt es bisher wenige prospektive randomisierte Studien zur besten Therapiestrategie. Für die juvenile idiopathische Arthritis (JIA), die ja dem Morbus Still ähnelt, gibt es von der EULAR Therapieprinzipien,⁶ die sich auch auf Patienten mit Morbus Still anwenden lassen. Für die JIA sind als Behandlungsziele aufgeführt: die Symptome kontrollieren, strukturellen Schaden an den Gelenken verhindern und Komorbiditäten vermeiden.

Für die Behandlung von Erwachsenen mit Morbus Still gibt es wenig Evidenz. Sie hängt vom Verlauf ab, also beispielsweise davon, ob der Betroffene nur einen Schub hat oder die Symptome chronisch auftreten. «Oft werden immer noch nichtsteroidale Antiphlogistika als Behandlungsoption angegeben», so Daikeler. «Die reichen aber bei den meisten Patienten nicht aus.»

Die Primärtherapie erfolgt mit Steroiden in mittlerer bis hoher Dosierung, um die Symptome rasch zu lindern. Die Steroiddosis sollte aber möglichst rasch wieder reduziert werden.

Vor der Biologika-Ära gab es Ansätze mit klassischen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten (DMARDs), etwa Methotrexat, Azathioprin oder Cyclophosphamid. «Da diese aber vor allem immunsuppressiv wirken und nicht so sehr antiinflammatorisch, sind sie vermutlich allein aufgrund des Pathomechanismus nicht so effektiv», sagt Daikeler.

In einer Analyse von 152 Studien wurde die Wirksamkeit verschiedener klassischer DMARDs und Biologika verglichen.⁷ 50–75% der Patienten sprachen auf die jeweiligen Behandlungen an, unabhängig davon, ob sie eine chronische Gelenkbeteiligung hatten oder einen systemischen Morbus Still ohne Gelenkbeteiligung.

Wenn man sich die Pathophysiologie der Krankheit vergegenwärtigt, haben womöglich Päparate mehr Sinn, die an den beteiligten Zytokinen ansetzen, also die IL-1-Rezeptorantagonisten Anakinra und Canakinumab, der IL-6-Antagonist Tocilizumab und der IL-18-Antagonist Tadekinig. Für die Wirksamkeit dieser Medikamente gibt es ebenfalls Hinweise, aber noch keine umfassenden Studien und auch noch keine ausreichenden Vergleiche mit klassischen DMARDs. TNF-alpha-Inhibitoren scheinen dagegen nicht so gut zu wirken.

In der Schweiz ist zur Behandlung des erwachsenen Morbus Still bisher nur Canakinumab zugelassen. Im Vergleich zu Anakinra hat Canakinumab den Vorteil, dass es nur alle 4Wochen verabreicht werden muss. Tocilizumab ist für die JIA zugelassen, aber bisher nicht gegen Morbus Still des Erwachsenen. Tadekinig ist noch in der klinischen Entwicklung. «IL-18 ist ein interessantes Ziel», sagt Daikeler. «Ich hoffe, dass wir damit in Zukunft noch eine weitere Behandlungsoption haben.»

Auf dem biphasischen Verlauf des Morbus Still beruht die Hypothese des «windows of opportunity» für die Therapie: Durch eine frühe zielgerichtete Blockade von Zytokinen sollen der Übergang von der Autoinflammation zur Autoimmunität und damit die chronische Arthritis vermieden werden. Diese Hypothese ist allerdings nicht bewiesen.

Quelle:

Literatur: