Highlights vom ASH 2017 – Fokus multiples Myelom

Jatros

Autor:

Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig

Wilhelminen-Krebsforschungsinstitut I. Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie, Hämatologie mit Ambulanz und Palliativstation Wilhelminenspital, Wien E-Mail: heinz.ludwig@wienkav.at

01.03.2018

Die enorme Beschleunigung der Forschungsleistung ist auch auf dem Gebiet des multiplen Myeloms deutlich sichtbar. Im Folgenden finden Sie eine subjektive Auswahl von interessanten und klinisch relevanten Beiträgen, geordnet nach Patientencharakteristika und Therapielinien, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology 2017 in Atlanta vorgestellt worden sind. <hr /> <h2>Smoldering multiples Myelom</h2> Maria-Victoria Mateos hat die Ergebnisse eines aggressiven Therapiekonzepts bei Patienten mit Hochrisiko-smoldering-Myelom vorgestellt.1 In der sogenannten GEM-CESAR-Studie wurden die Patienten mit einer Induktionstherapie mit 6 Zyklen Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason (KRd), gefolgt von einer Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) und 2 Konsolidierungszyklen, mit KRd behandelt und anschließend einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie zugeführt. 35 Patienten haben bisher die gesamte Therapie bis zur Beendigung der Konsolidierung absolviert. Dabei wurden eine Rate von =CR (komplette Remission) von 74 % und eine MRD(minimale Resterkrankung)-Negativität von 62 % erzielt. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag nach 28 Monaten bei 94 % und das Gesamtüberleben (OS) bei 98 % . Leider wird bei dieser Studie kein Kontrollarm mitgeführt, sodass eine Beurteilung der Ergebnisse in Hinblick auf Überlebensgewinn nicht möglich ist. <h2>Jüngere, für die Transplantation geeignete Patienten</h2> Francesca Gay verfolgt mit der FORTEStudie ein interessantes Konzept. Die Patienten werden in 3 Gruppen randomisiert, wobei KCd (Carfilzomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) + ASCT + Konsolidierung mit KRd + ASCT + Konsolidierung sowie mit KRd über 12 Zyklen (ohne ASCT) verglichen wird.2 Zur Induktion und Konsolidierung werden jeweils 4 Zyklen verabreicht. Nach Abschluss dieser Behandlungsphase werden die Patienten zu einer Erhaltungstherapie mit Carfilzomib/Lenalidomid bzw. Lenalidomid alleine randomisiert. Aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit wurden in der jetzigen Präsentation die Resultate des Stammzell-Primings und die Ansprechraten der beiden unterschiedlichen Therapieprotokolle vorgestellt. Die Stammzellmobilisierung war unter KRd im Vergleich zu KCd erschwert, sodass bei 28 % im Vergleich zu 6 % der Patienten zusätzlich Plerixafor eingesetzt werden musste. Die Stammzellausbeute war ebenfalls mit KCd etwas erfolgreicher, da bei 97 % vs. 88 % der Patienten mehr als 4x 106/kg Stammzellen generiert werden konnten. Im Gegensatz dazu war die Ansprechrate mit KRd deutlich höher, insbesondere die Rate an =VGPR (sehr gute partielle Remission; 74 vs. 61 % ) sowie die Rate an MRDnegativen Befunden (54 vs. 30 % ). Nachdem der MRD-negative Status mit einer längeren Überlebenszeit verknüpft ist, empfiehlt sich KRd als Induktionsprotokoll. Michele Cavo hat die Ergebnisse einer Substudie der EMN02/HO95-Studie, in der eine frühe Transplantation mit einer konventionellen Therapie, gefolgt von einer eventuellen späteren Transplantation, verglichen wird, vorgestellt.3 Ein Update der Ergebnisse bestätigte die schon zuvor gezeigte Verlängerung des PFS durch ASCT im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie mit VCD (Bortezomib + Cyclophosphamid + Dexamethason), gefolgt von VMP (Bortezomib + Melphalan + Prednisolon) (Median nicht erreicht vs. 48 Monate). In der Substudie wurden Patienten entweder zu einer oder zu zwei ASCT randomisiert. Die Doppeltransplantation war in allen Belangen, sowohl beim progressionsfreien Überleben (3-Jahres-PFS: 73 vs. 64 % ) als auch beim Gesamtüberleben (3-Jahres-OS: 89 vs. 82 % ) der Einfachtransplantation überlegen. Außerdem konnte durch die Doppeltransplantation das Gesamtüberleben bei Patienten mit Hochrisikozytogenetik sowie bei jenen mit R-ISS II und III im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie mit VMP signifikant verbessert werden (Abb. 1). Dementsprechend sollte bei Hochrisikopatienten eine Doppeltransplantation angeboten werden. Einschränkend muss allerdings erwähnt werden, dass die Induktionstherapie (VCD) keine immunmodulatorische Substanz (IMiD) enthielt und damit als suboptimal bezeichnet werden muss und in einer ähnlichen Studie, nämlich in der amerikanischen StaMINA-Studie, kein Vorteil für die Doppeltransplantation beobachtet wurde. Mittlerweile wird die Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach Transplantation als Standard akzeptiert. Dies wurde durch neue Daten aus der Myeloma-XI-Studie untermauert. Graham Jackson zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil mit einer kontinuierlichen Lenalidomid-Therapie im Vergleich zur Kontrolle. Bemerkenswert sind die guten Ergebnisse bei Patienten mit Stadium III und ungünstiger Zytogenetik (Abb. 2), auch in Bezug auf Gesamtüberleben, da zuvor in der Metaanalyse von Mc- Carthy die Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei diesen Patienten keinen Vorteil gezeigt hat. Außerdem konnte in einer kleinen Gruppe von Patienten der Myeloma-XI-Studie die Besorgnis einer verstärkten Mutationsaktivität unter kontinuierlicher Therapie ausgeräumt werden. Ein Anstieg der Mutationslast (&bdquo;mutational load“) wurde zuvor zum Zeitpunkt des Rezidivs im Vergleich zum Vorbefund beobachtet, dieser war allerdings sowohl im Therapie- als auch im Kontrollarm gleich ausgeprägt. Trotz dieser erfreulichen Erkenntnisse muss jedoch hinzugefügt werden, dass es bei einem kleinen Teil der Patienten (5–10 % ) unter Lenalidomid- Therapie zu Mutationen in Lenalidomid- Response-Genen, wie z.B. Cereblon, IKAROS, IRF4 und C147, kommt. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_jatros_onko_1801_s25_abb1.jpg" alt="" width="2187" height="870" /> <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_jatros_onko_1801_s26_abb2.jpg" alt="" width="1455" height="841" /> <h2>Ältere, für eine Transplantation nicht geeignete Patienten</h2> Im Rahmen des ASH-Meetings wurden die finalen Überlebensdaten der FIRSTStudie präsentiert, die im Wesentlichen nach nun langer Nachbeobachtung (60 Monate) einen signifikanten Überlebensvorteil von Rd (Lenalidomid, Dexamethason) gegenüber MPT (Melphalan, Prednison und Thalidomid) aufzeigen. Trotz der beträchtlichen Verlängerung des PFS durch die kontinuierliche Rd-Therapie ist es nicht gelungen, eine Verbesserung der Überlebenszeit mit kontinuierlichem Rd im Vergleich zu Rd18 nachzuweisen. Ein Highlight in diesem Themenkomplex ist die ALCYONE-Studie, bei der das konventionelle VMP-Schema mit VMP + kontinuierlichem Daratumumab verglichen wurde. Die Vierfachkombination war der eindeutige Sieger, sowohl in Bezug auf Ansprechraten als auch beim progressionsfreien Überleben (Abb. 3). Durch die Immunchemotherapie konnten eine höhere Ansprechrate (90,9 vs. 73,9 % ) und auch eine höhere Rate von MRD-negativen Patienten (22,3 vs. 6,2 % ) erzielt werden. Dieser Vorteil war mit einer 50 % igen Reduktion des Risikos für Progression oder Tod verbunden. Diese Studie hat somit den Stellenwert von Daratumumab in der Erstlinientherapie bei älteren Patienten erstmals fundiert begründet. Sonja Zweegman stellte die Daten einer Kombinationstherapie mit Ixazomib, Thalidomid und Dexamethason bei 120 älteren Patienten vor.6 Mit der Kombinationstherapie wurden eine Gesamtansprechrate von 81 % und eine Rate von =CR von 10 % erzielt. Trotz der Verwendung von Thalidomid, wenn auch in niedriger Dosis (100mg), wurde eine auffallend niedrige Rate an Polyneuropathien beschrieben, was möglicherweise auch auf ein &bdquo;Underreporting“ zurückzuführen ist. 15 % der Patienten beendeten die Therapie aufgrund von Toxizität, die höchste Rate an Therapieabbrüchen war in der Gruppe mit den ältesten Patienten, nämlich jenen über 80 Jahre, zu finden. Die Frage der optimalen Therapie für Patienten mit Hochrisikozytogenetik wurde von Alessandra Larocca anhand der Ergebnisse zweier großer Studien beleuchtet (GIMEMA-MM-03-05 und EMN01).7 Dabei zeigte sich bei Hochrisikopatienten ein deutlicher Vorteil in Bezug auf PFS und OS mit Bortezomib-basierter Therapie, während bei Standardrisikopatienten Bortezomib- und Lenalidomid-basierte Therapien gleich wirksam waren. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2018_Jatros_Onko_1801_Weblinks_jatros_onko_1801_s27_abb3.jpg" alt="" width="1456" height="1005" /> <h2>Patienten mit relapsierter bzw. refraktärer Erkrankung</h2> Keith Stewart hat die finale Auswertung der ASPIRE-Studie, die KRd mit Rd bei Patienten mit 1–3 Vortherapien verglich, vorgestellt.8 Neben dem schon bekannten deutlichen Gewinn an progressionsfreiem Überleben konnte nun auch ein überzeugender Überlebensvorteil (im Median 8 Monate) ausgewiesen werden. Diese Studie ist somit nach der ENDEAVOR- Studie die zweite groß angelegte Untersuchung mit modernen Medikamenten, die einen deutlichen Überlebensvorteil nachweisen konnte. Zu Patienten mit einem Rezidiv nach Erstlinientherapie wurden zwei interessante Studien vorgestellt. Kwee Yong konnte beim Vergleich von KCd mit VCd einen deutlichen Vorteil von KCd in Bezug auf Ansprechraten nachweisen.9 So lag die Rate von =VGPR nach 2 Jahren mit KCd bei 40,2 % und mit VCd bei 31,9 % . Die entsprechenden MRD-Raten lagen bei 16,4 % bzw. 12,5 % . KCd war somit VCd in Bezug auf Ansprechrate und Ansprechtiefe deutlich überlegen. Ein ähnliches Konzept wurde von Montefusco verfolgt, der VCd mit RCd bei Rezidiv nach Erstlinientherapie verglichen hat.10 Beide Protokolle waren bei Patienten, die zuvor weder Lenalidomid noch Bortezomib erhalten hatten, gleich wirksam. Das PFS lag bei 20 Monaten und das OS bei 31,1 bzw. 32,5 Monaten. Patienten, die in der Erstlinientherapie kein Bortezomib erhalten hatten, zeigten unter der VCd- Kombination einen deutlichen Vorteil sowohl in Bezug auf PFS (19,5 vs. 15,6 Monate) als auch OS (34,7 vs. 29,2 Monate). Besonders bemerkenswert sind die Ergebnisse einer französischen Studie (IFM2013-01) bei Patienten, die nach Einschluss in die IFM2009/DFCI-Studie ein Rezidiv erlitten haben.11 Diese Patienten wurden mit 4 Zyklen Pomalidomid/Cyclophosphamid/ Dexamethason (PCd) behandelt und in Abhängigkeit von der Vortherapie (entweder ASCT gefolgt von 2 Zyklen VRd oder 8 Zyklen VRd) zusätzlich mit 5 Zyklen PCd oder mit einer ASCT, gefolgt von 2 Konsolidierungszyklen mit PCd, behandelt. Danach wird eine Erhaltungstherapie mit Pd angeschlossen. Zum Zeitpunkt der Präsentation waren die Daten von 97 Patienten auswertbar, wobei in beiden Gruppen eine Gesamtansprechrate von 85 % und bei 35 % eine =VGPR beobachtet wurde. Unter den zahlreichen Neuentwicklungen sind Selinexor, Venetoclax und Filanesib, als Monotherapie oder in Kombination vorwiegend mit einem Vd-Backbone, zu erwähnen. Besondere Aufmerksamkeit wurde CAR-T-Zellen gegen BCMA zuteil, wobei Produkte verschiedener Hersteller vorgestellt wurden. Die besten Ergebnisse mit einer Ansprechrate von 94 % wurden mit CAR-T-Zellen von Bluebird/Celgene beobachtet. Die Rate an sCR lag bei 56 % und jene von =VGPR bei 33 % . Bei einigen Patienten blieb der klinische Erfolg erhalten, obwohl CAR-T-Zellen mit konventionellen Methoden nicht mehr nachweisbar waren. Erwähnenswert ist noch ein Antikörperkonjugat gegen BCMA, welches bei einer Gruppe von 35 Patienten mit mehr als 5 Vortherapien noch zu einer respektablen Ansprechrate von 60 % bei vernachlässigbarer Toxizität geführt hat. Diese Daten zeigen die schrittweise Verbesserung und Erweiterung der therapeutischen Optionen beim multiplen Myelom, das bis vor Kurzem noch als schwer behandelbare Erkrankung galt. Für die Zukunft sind weitere praxisverändernde Innovationen zu erwarten. <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Mateos MV et al.: Curative strategy for high-risk smoldering myeloma (GEM-CESAR): carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone (KRd) as induction followed by HDT-ASCT, consolidation with KRd and maintenance with Rd. ASH 2017; Abstr. #402 2 Gay FM et al.: A randomized study of carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs carfilzomibcyclophosphamide- dexamethasone induction in newly diagnosed myeloma patients eligible for transplant: high efficacy in high- and standard-risk patients. ASH 2017: Abstr. #4541 3 Cavo M et al.: Double autologous stem cell transplantation significantly prolongs progression-free survival and overall survival in comparison with single autotransplantation in newly diagnosed multiple myeloma: an analysis of phase 3 EMN02/HO95 Study. ASH 2017: Abstr. #401 4 Jackson GH et al.: Lenalidomide is a highly effective maintenance therapy in myeloma patients of all ages: results of the phase III myeloma XI study. ASH 2016: Abstr. #1143 5 Mateos MV et al.: Phase 3 randomized study of daratumumab plus bortezomib, melphalan, and prednisone (D-VMP) versus bortezomib, melphalan, and prednisone (VMP) in newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) patients (pts) ineligible for transplant (ALCYONE). ASH 2017: Abstr. #LBA-4 6 Zweegman S et al.: Ixazomib-thalidomidelow dose dexamethasone (ITd) induction followed by maintenance therapy with ixazomib or placebo in newly diagnosed multiple myeloma patients not eligible for autologous stem cell transplantation; initial results from the randomized phase II HOVON-126/Nmsg 21.13 trial. ASH 2017: Abstr. #433 7 Larocca A et al.: Impact of bortezomib- or lenalidomide- based induction treatment on high risk cytogenetic transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma enrolled in the Gimema-MM-03-05 and EMN01 trials. ASH 2017: Abstr. #744 8 Stewart KA et al.: Overall survival (OS) of patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) treated with carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd): final analysis from the randomized phase 3 Aspire trial. ASH 2017, Abstr. #743 9 Yong K et al.: Carfilzomib, cyclophosphamide and dexamethasone (KCD) versus bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) for treatment of first relapse or primary refractory multiple myeloma (MM): first final analysis of the phase 2 Muk Five study. ASH 2017: Abstr. #835 10 Montefusco V et al.: Bortezomib/cyclophosphamide/dexamethasone versus lenalidomide/cyclophosphamide/dexamethasone in multiple myeloma patients at first relapse: final results of a phase III study. ASH 2017: Abstr. #836 11 Garderet L et al.: A multicenter open label phase II study of pomalidomide, cyclophosphamide and dexamethasone in relapse multiple myeloma patients initially treated with lenalidomide, bortezomib and dexamethasone. ASH 2017: Abstr. #837 </div>

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