Herzinsuffizienztherapie und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) hat sowohl für die Kreislaufhomöostase als auch in der Pathogenese der arteriellen Hypertonie, der Herzinsuffizienz und bei renalen Erkrankungen eine grosse Bedeutung. RAAS-Inhibitoren nehmen eine zentrale Stellung bei der Behandlung dieser Erkrankungen ein. Allerdings hat ihr Einsatz während der Covid-19-Pandemie zu kontroversen Diskussionen geführt und starke Verunsicherungen bei Patienten und Ärzten ausgelöst. Warum sind RAAS-Inhibitoren in der Herzinsuffizienztherapie von so grosser Bedeutung und warum können sie bei Covid-19-Risikopatienten ohne Bedenken angewandt werden?

Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) erfolgt durch die Freisetzung von Renin aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere bei Sympathikusaktivierung oder einer renalen Minderperfusion.¹ Im klassischen endokrinen System wird Angiotensinogen durch Renin in das inaktive Peptid Angiotensin I gespalten, welches dann durch das «angiotensin-converting enzyme» (ACE) in das Octapeptid Angiotensin II umgewandelt wird (Abb. 1A). Angiotensin II bewirkt eine Vasokonstriktion und moduliert zusätzlich die Freisetzung vonAldosteron aus den Nebennieren, wodurch vermehrt Natrium resorbiert undder Blutdruck weiter erhöht wird (Abb. 1B).

Allerdings widerspiegelt dieses klassische endokrine System nur ein unvollständiges Bild des RAAS. In den letzten Jahren wurden verschiedenen lokale gewebespezifische RAAS entdeckt, die autonom mit autokrinen und parakrinen Effekten arbeiten. Dabei zeigte sich, dass das RAAS nicht nur für die Homöostase wichtig ist, sondern durch die Bindung von Angiotensin II an den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) auch zu endothelialer Dysfunktion, Inflammation, Fibrose und Remodeling führt.² Diese Vorgänge haben insbesondere in der Pathogenese der Herzinsuffizienz eine zentrale Bedeutung.

Medikamentöse Targets am RAAS für die Herzinsuffizienztherapie

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker

Über die letzten Jahrzehnte hinweg wurden verschiedene Wirkstoffklassen entwickelt, die am RAAS wirken und sich als Eckpfeiler der Herzinsuffizienztherapie durchgesetzt haben. ACE-Inhibitoren wurden in den 1970er-Jahren entdeckt und gehören zur Basistherapie der Herzinsuffizienz. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass sich ACE-Hemmer positiv auf das ventrikuläre Remodeling und die Ejektionsfraktion nach Myokardinfarkt auswirken.³ Unterschiedliche Mechanismen werden hierfür diskutiert. Einerseits hemmen ACE-Inhibitoren die Konversion von Angiotensin I zu Angiotensin II, andererseits wirken sie sich positiv auf den neurohormonellen Status aus. ACE-Hemmer gehören daher zur Basistherapie in der Herzinsuffizienztherapie (Abb. 2).

Sartane oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) hemmen die Wirkung von Angiotensin II durch direkte Blockade des AT1-Rezeptors. Dies hat den Vorteil, dass Angiotensin II, das ACE-unabhängig, z.B. durch die Serinprotease Chymase, aus Angiotensin I gespalten wird, auch in seiner Wirkung gehemmt werden kann (Abb. 1A). In der Tat zeigen tierexperimentelle Daten, dass die Expression und Aktivität von ACE am isolierten Herz mit zunehmendem Alter abnehmen, aber gleichzeitig die Konzentration von Angiotensin II steigt.⁴

Damit wird die Bedeutung einer ACE- unabhängigen Produktion von Angiotensin II unterstrichen, die durch die alleinige Anwendung von ACE-Hemmern nicht beeinflusst werden würde. Trotzdem konnten bisherige Studien zu Herzinsuffizienz nicht eindeutig eine Überlegenheit von ARB gegenüber ACE-Hemmern aufzeigen. In der ELITE-II-Studie, bei der Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz mit Losartan 50mg oder Captopril behandelt wurden, zeigte Losartan keine Überlegenheit gegenüber Captopril.⁵ Retrospektiv könnte dies durch eine zu niedrige Dosis von Losartan mitbedingt sein. In der HEAAL-Studie zeigte sich, dass 150mg Losartan das Risiko für kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz gegenüber 50mg Losartan signifikant reduziert.⁶ Aber weitere Studien mit direktem Vergleich von ARB mit ACE-Hemmern, wie z.B. VALIANT oder OPTIMAAL, konnten bisher keine eindeutige Überlegenheit von ARB gegenüber ACE-Hemmern aufzeigen.⁷

Und so bleiben ARB in der Therapie der Herzinsuffizienz weiterhin primär Patienten vorbehalten, die eine Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern haben, oder als Therapie in der fixen Kombination mit Sacubitril.

Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten

Neben ACE-Hemmern bzw. ARB haben auch Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten ihren festen Platz in der Herzinsuffizienztherapie (Abb. 2). Die RALES-Studie zeigte 1995 erstmals, dass Spironolacton bei Patienten mit Herzinsuffizienz und etablierter Therapie mit einem ACE-Hemmer die Inzidenz für ventrikuläre Arrhythmie, plötzlichen Herztod, Sympathikusaktivität und Fibrosemarker, wie z.B. myokardiales Kollagen, reduzierte.⁸ Auch auf molekularer Ebene wirken Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten synergistisch zu ACE-Hemmern. Die Sekretion von Aldosteron aus der Nebennierenrinde wird über Angiotensin II und Kalium reguliert.ACE-Hemmer und ARB hemmen die Bildung von Angiotensin II bzw. deren Wirkung und reduzieren hierdurch temporär die Aldosteronsekretion. Allerdings führen ACE-Hemmer und ARB gleichzeitig zu einem Anstieg des Serumkaliums, das einen Stimulus für die Aldosteronsekretion darstellt. Eine direkte Inhibition am Mineralkortikoidrezeptor ist daher notwendig, um die direkte Wirkung von Aldosteron zu blockieren.⁹ Mit ihr wird auch die Natriurese verstärkt, die unabhängig von ACE-Hemmern und ARB ist (Abb. 1A).

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI)

Die 4. Säule der RAAS-modulierenden Medikamente stellen die ARNI dar. Sie bestehen aus einer Kombination von Neprilysin-Inhibitor und Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Neprilysin (eine neutrale Endopeptidase) wird in vielen Geweben, wie z.B. Niere, Lunge, kardialen Myozyten und mit höchster Konzentration in den renalen proximalen Tubuli, exprimiert. Da Neprilysin viele endogene vasoaktive Peptide wie Angiotensin I, Endothelin I oder Bradykinin verstoffwechselt, entstehen variable hämodynamische Effekte mit Vasodilatation und Vasokonstriktion. Aus diesem Grund wird Neprilysin aktuell mit dem Angiotensinrezeptorblocker Valsartan kombiniert.¹⁰

Bezüglich ARNI konnte in der PARADIGM-HF-Studie bei 8442 Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eine Reduktion sowohl der Gesamtmortalität als auch der kardiovaskulären Mortalität und der Zahl an Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril gezeigt werden.¹¹ Zusätzlich konnte zuletzt in der PARAGON-HF-Studie gezeigt werden, dass bei Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) vor allem Frauen und Patienten mit geringerer LV-Funktion der HFpEF-Klasse von ARNI profitierten.¹² Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie mit ARNI (Sacubitril-Valsartan) bei akuter Herzinsuffizienz gleich nach hämodynamischer Stabilisierung wurde in der PIONEER-HF-Studie mit 881 Patienten im Vergleich zu Enalapril untersucht. Neben einer signifikanten Reduktion von NT-pro-BNP fand sich in explorativen Analysen eine signifikante Reduktion bei der Zahl der Rehospitalisationen.¹³ Damit können ARNI prinzipiell auch als Erstlinientherapie bei HFrEF bei akuter Herzinsuffizienz nach erfolgreicher Rekompensation oder nach mindestens zwei Wochen gut tolerierter hoch dosierter ACE-Hemmer-Gabe eingesetzt werden (Abb. 2).

Herzinsuffizienzmedikation und Nierenfunktion

Gerade in den ersten Wochen nach Therapiebeginn mit ACE-Inhibitoren, ARB oder ARNI kann es zu einer passageren Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate kommen. Mit einer niedrigen Startdosis kann das Risiko minimiert werden. Bei geriatrischen Patienten muss insbesondere auf die Nierenfunktion geachtet werden. Zudem haben diese Patienten häufig mehrere Komorbiditäten. Eine regelmässige Kontrolle der Nierenparameter ist daher wichtig. Ein Anstieg des Serumkreatinins bis auf 50% über dem Ausgangswert oder ein absoluter Anstieg bis 266μmol/l bzw. ein GFR-Abfall bis auf 25ml/min/1,73m² wird in der Therapieinitiierungsphase in der Regel toleriert. Die Therapie sollte hier möglichst beibehalten werden. Steigt das Serum-Kreatinin >100% über den Ausgangswert an oder absolut auf >310μmol/l bzw. kommt es zu einem Abfall der GFR auf <20ml/min/ 1,73m², dann sollte die Medikation zunächst gestoppt und ein Nephrologe hinzugezogen werden. Im Bereich zwischen den genannten Werten wird eine Halbierung der ACE-Hemmer-Dosis empfohlen. Zudem sollten nephrotoxische Medikamente wie z.B. nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und eine Dehydratation v.a. bei aggressiver Diurese vermieden werden. Weitere Faktoren einer Nierenfunktionseinschränkung, wie bilaterale Nierenarterienstenose oder intrinsische Nierenerkrankungen, müssen in Erwägung gezogen und sollten abgeklärt werden. Insgesamt hat sich über die letzten Jahre gezeigt, dass ACE-Hemmer und ARB auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und reduzierter Nierenfunktion vorteilhafte Effekte auf Mortalität und Herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisationen haben.¹⁵

RAAS-Inhibitoren in der Covid-19-Pandemie

Während der Covid-19-Pandemie kamen grosse Verunsicherungen hinsichtlich der Anwendung von RAAS-Inhibitoren auf. Dies basierte auf Daten aus China und Italien, die einen besonders schweren Krankheitsverlauf bei Patienten mit Diabetes, Hypertonie oder anderen kardiovaskulären Erkrankungen zeigten. Da diese Patienten häufig auch mit RAAS-Inhibitoren behandelt werden, wurde spekuliert, dass RAAS-Inhibitoren das Risiko für eine Infektion mit dem «Severe acute respiratory syndrome»(SARS)-Coronavirus SARS-CoV-2 erhöhen würden.

SARS-CoV-2 verwendet das mit ACE verwandte ACE2 als Rezeptor für den viralen Zelleintritt. Das ACE2 wurde im Jahr 2000 als ein zweites ACE entdeckt und wirkt als Gegenregulator der ACE-Aktivität im RAAS. ACE2 wird am stärksten in Typ-II-Alveolarzellen der Lunge sowie in Endothelzellen der Blutgefässe exprimiert. Während ACE Angiotensin I in Angiotensin II spaltet, bewirkt ACE2 eine Abspaltung des restlichen Angiotensin I in Angiotensin 1-9 sowie die Bildung von Angiotensin 1-7 aus dem Rest des Angiotensin II (Abb. 1A). Im Gegensatz zur vasokonstriktiven Wirkung von Angiotensin II haben die Abbauprodukte gefässdilatierende und antifibrotische Eigenschaften. Somit hat das ACE2 einen kardio- und vasoprotektiven Effekt.¹⁶

Molekularbiologische Studien bei Ratten und Menschen zeigen, dass die Einnahme von ARB zu einer Hochregulation von ACE2 führt. Aber auch unter ACE-Inhibitoren zeigt sich eine Hochregulation von ACE2. Dies ist am ehesten bedingt als Reaktion auf die vermehrte Bildung von Angiotensin I, welches durch ACE2 weiter zu Angiotensin 1-9 abgebaut wird (Abb. 1A). Da SARS-CoV-2 für den viralen Zelleintritt ACE2 verwendet, kam der Verdacht auf, dass ARB oder ACE-Hemmer die Infektion mit SARS-CoV-2 begünstigen würden. Auf der anderen Seite gibt es auch Hinweise darauf, dass sich ACE2 protektiv in Hinsicht auf eine Lungenschädigung auswirkt, da Angiotensin I zu gefässdilatierenden und antifibrotischen Spaltprodukten abgebaut wird.¹⁷

Daten aus der Lombardei in Italien und New York (USA) bringen nun einen Einblick mit «real-world data». In der Lombardei wurden über 6000 Patienten, die an Covid-19 erkrankt waren, mit über 30000 Kontrollpatienten verglichen. Es zeigte sich insgesamt eine höhere Rate der Verwendung von Antihypertensiva, darunter auch ARB oder ACE-Inhibitoren. Allerdings ist dies unter anderem darauf zurückzuführen, dass in der Covid-19-Gruppe auch eine höhere Prävalenz für kardiovaskuläre Erkrankungen vorlag, die die Verwendung von ARB oder ACE-Inhibitoren notwendig machte. Es fand sich keine höhere Inzidenz für Covid-19-Erkrankungen bei Patienten unter Therapie mit ARB oder ACE-Inhibitoren. Ebenso fand sich kein Hinweis darauf, dass die Einnahme dieser Medikamente mit einem schwereren Krankheitsverlauf assoziiert war.¹⁸

Zu einem ähnlichen Schluss kommt auch die Studie aus den USA. Bei über 12500 Patienten, die auf Covid-19 getestet wurden, wurde in einem mathematischen Modell die Assoziation des Krankheitsverlaufs mit der Einnahme einer bestimmten Medikamentengruppe (ARB, ACE-Inhibitor, Betablocker, Kalziumkanalblocker und Thiaziddiuretika) verglichen. Eine direkte Assoziation zwischen bestimmten Medikamentengruppen und der Prävalenz einer Covid-19-Erkrankung konnte von den Autoren nicht entdeckt werden.¹⁹ In einer ersten randomisierten Studie (BRACE CORONA) mit 659 hospitalisierten Covid-19-Patienten, welche unter Dauertherapie mit ACE-Hemmern oder Sartanen standen, führte der Stopp dieser Medikamente in einem Follow-up von 30 Tagen zu keinem Überlebensvorteil und keiner verkürzten Hospitalisationsdauer. Damit wird in dieser brasilianischen Studie, die kürzlich am virtuellen ESC-Kongress 2020 vorgestellt wurde, eine Fortsetzung der etablierten Herzinsuffizienztherapie bei maximal moderat erkrankten Covid-19-Patienten favorisiert.²¹

Fazit

Medikamente, die das RAAS hemmen, gehören zur Basistherapie von Patienten mit Herzinsuffizienz. Die bisher veröffentlichten Daten zu RAAS-Inhibitoren und Covid-19 zeigen, dass die positiven Effekte einer Therapie mit ACE-Hemmern/ARB bei Patienten mit Herzinsuffizienz, arterieller Hypertonie oder Myokardinfarkt die eventuell erhöhte Gefahr einer Infektion mit SARS-CoV-2 überwiegen. Es gibt somit nach aktuellen Behandlungsrichtlinien keinen Grund dazu, die bisherige Therapie abzusetzen.

Literatur: