Aknetherapie: Quo vadis?

Haben Antibiotika noch eine Daseinsberechtigung in der Aknetherapie? Wenn nicht, wodurch könnten sie effektiv ersetzt werden? Welchen Einfluss hat eine gezielte Ernährungstherapie und was lässt sich durch Mikrobiommanipulation erreichen?

Laut der europäischen Leitlinie für die Behandlung von Akne aus dem Jahr 2016¹werden Antibiotika als topische Kombinationen mit fester Dosierung bei milder bis moderater papulopustulärer Akne in der Erstlinie empfohlen. Bei schwereren Formen kann eine Kombination mit systemischen Antibiotika erfolgen, führte Dr. Clio Dessinioti, Dermatologin am A.-Syggros-Krankenhaus, Athen/Griechenland, aus. Ebenso können systemische Antibiotika bereits bei milden bis moderaten Verläufen zum Einsatz kommen. Die aktuelleren NICE-Guidelines aus dem Jahr 2021² sehen bei milder bis moderater Akne in der First Line einen Einsatz von topischem Clindamycin in fixer Dosiskombination vor. Als systemische Therapie könne in moderaten bis schweren Fällen oral entweder Lymecyclin oder Doxycyclin verordnet werden.

Und wie stellt sich die Situation im klinischen Versorgungsalltag dar? Vor dem Hintergrund, dass ein unsachgemäßer Einsatz von Antibiotika zur antimikrobiellen Resistenz beitragen kann, untersuchte eine kürzlich publizierte britische Real-Life-Studie, wie lange die Behandlung von Akne mit oralen Antibiotika in der hausärztlichen Routineversorgung in der Regel dauert und wie hoch der Anteil der Patienten ist, die nach einer neuen Aknediagnose mehr als eine Behandlung erhalten.³ Von 217410 Personen mit einer neuen Aknediagnose erhielten 96703 (44,5%) insgesamt 248560 Verordnungen für orale Langzeitantibiotika während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren. Pro Person wurden durchschnittlich vier kontinuierliche Antibiotikatherapien (≥ 28 Tage) durchgeführt. Dabei war Tetracyclin mit 80% das mit Abstand häufigste verordnete Antibiotikum, so Dessinioti. Um einer Resistenz von Cutibacterium (C.) acnes vorzubeugen und ein stabiles Mikrobiom aufrechtzuerhalten, sollte laut der Expertin auf eine Monotherapie mit Antibiotika verzichtet werden. Es empfehle sich eine Kombination mit topischen Retinoiden, Benzoylperoxid (BPO) und Azelainsäure. Die Antibiotikatherapie sollte zudem nicht länger als drei Monate durchgeführt werden.

Das Ausmaß der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenz des früher noch terminologisch als Propionibacterium acnes bezeichnetenC. acnes spiegeln Ergebnisse eines systematischen Reviews aus dem Jahr 2016 wider (siehe Abb. 1).⁴Besonders häufig bestehe demnach eine Resistenz gegen Clindamycin und Erythromycin und seltener gegen Tetracyclin und Doxycyclin. Europäische Daten zeigen, dass 66%der Aknebetroffenen (n=622) resistente Proprionibakterien aufweisen.⁵Auch hier sind Clindamycin und Erythromycin führend.

Antibiotika und Mikrobiom

Abgesehen von der Resistenz von Cutibacterium-Spezies kann es durch Antibiotikagebrauch auch zu Verschiebungen in der mikrobiellen Hautflora kommen, wie beispielsweise eine Untersuchung mit einer sehr kleinen Studienpopulation (n=4) aus den USA zeigt:⁶ Eine vierwöchige Aknetherapie mit Minocyclin ging mit einer 1,4-fachen Verringerung der C.-acnes-Konzentration einher, die sich nach Behandlungsende wieder erholte. Bei mehreren Bakteriengattungen wurden unterschiedliche Veränderungsmuster festgestellt, berichtete Dessinioti, darunter ein vorübergehender 5,6-facher Anstieg der relativen Häufigkeit von Pseudomonas-Spezies unmittelbar nach der Antibiotikabehandlung. Ebenso wurden ein anhaltender 1,7-facher Anstieg der relativen Häufigkeit von Streptococcus-Spezies sowie ein 4,7-facher Rückgang der relativen Häufigkeit von Lactobacillus-Spezies acht Wochen nach Absetzen der Antibiotikabehandlung beobachtet (siehe Abb. 2).

Die antibiotische Behandlung von Akne wird darüber hinaus mit Infekten der oberen Atemwege in Verbindung gebracht: Eine retrospektive britische Kohortenstudie wertete die Daten von 118496 Aknepatientinnen und -patienten aus den Jahren 1987–2002 aus, von denen 71,7% mehr als sechs Wochen lang ein topisches oder orales Antibiotikum (Tetracyclin, Erythromycin, Clindamycin) erhielten und 28,3% nicht.⁷ Das Risiko, dass sich innerhalb des ersten Jahres der Beobachtung ein Infekt der oberen Atemwege entwickelte, hatte in der Antibiotikagruppe im Vergleich zu den Nichtanwendern eine Odds-Ratio (OR) von 2,15 (95%-KI: 2,05–2,23, p<0,001).

In dem Bemühen, das Risiko für eineAntibiotikaresistenz zu verringern, wurde ein neues Antibiotikum der dritten Generation entwickelt, berichtete die Expertin: Sarecyclin gehört zur Gruppe der Tetrazykline und weist eine strukturelle Veränderung am Kohlenwasserstoff C7 auf. Es hat ein enges Spektrum, ist aktiv gegen grampositive Bakterien und zeigt eine geringere Aktivität gegen gramnegative Bakterien. Sarecyclin wurde 2018 durch die FDA zugelassen für die Behandlung von entzündlichen Läsionen der nichtnodulären mittelschweren bis schweren Acne vulgaris bei Betroffenen ab neun Jahren. Im Rahmen der Zulassungsstudien konnte eine überlegene Wirksamkeit von Sarecyclin gegenüber Placebo gezeigt werden.⁸ Ein anderer Ansatz sei laut Dessinioti, Antibiotika in der Aknetherapie zu ersetzen. Als nichtantibiotische topische Behandlungsoption komme beispielsweise das 2020 durch die EMA zugelassene Trifaroten infrage, ein selektiver RAR-γ-Agonist, mit komedolytischen, antiinflammatorischen und pigmentierungshemmenden Eigenschaften. Ein weiterer Wirkstoff sei das Antiandrogen Clascoteron als 1%-Creme, das durch die FDA ab einem Alter von 12 Jahren zugelassen wurde. Als möglichen Ersatz für systemische Antibiotika erwähnte die Dermatologin Spironolacton für die Aknetherapie bei Frauen – derzeit noch „off-label“: In einer kürzlich publizierten Phase-III-Studie verbesserte der Wirkstoff aus der Gruppe der Aldosteron-Antagonisten das Outcome im Vergleich zu Placebo, wobei die Unterschiede in Woche 24 größer waren als in Woche 12.⁹ Laut den Studienautorinnen und -autoren stellt Spironolacton eine nützliche Alternative zu oralen Antibiotika für Frauen mit Akne dar.

Perspektivisch könnten auch eine Mikrobiommanipulation sowie eine gezielte Ernährung dazu beitragen, den Antibiotikagebrauch bei Akne zu reduzieren, führte Dessinioti aus.

Ernährung bei Akne

Eine Ernährung mit hoher glykämischer Last, der Verzehr von Milchprodukten, eine fettreiche Ernährung und Jod scheinen eine Rolle bei der Verschlechterung der Akne zu spielen, berichtete Prof. Dr. Dae Hun Suh vom Seoul National University College of Medicine in Südkorea. Dies ergab eine Studie der koreanischen Forschungsgruppe um Suh.¹⁰ Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass unregelmäßige Ernährungsgewohnheiten die Akne verschlimmern, so der Dermatologe.

In einer randomisiert-kontrollierten Studie mit 32 Akne-Betroffenen konnte Suhs Arbeitsgruppe zeigen, dass die Teilnehmenden, die eine Ernährung mit niedriger glykämischer Last über den Beobachtungszeitraum von zehn Wochen erhielten, eine signifikante klinische Verbesserung bei der Anzahl der nicht entzündlichen und entzündlichen Akneläsionen aufwiesen. Die histopathologische Untersuchung von Hautproben ergab eine verringerte Größe der Talgdrüsen, eine geringere Inflammation und eine verringerte Expression des regulatorischen Proteins SREBP sowie von Interleukin(IL)-8 in der Gruppe mit niedriger glykämischer Belastung.¹¹

Auch Omega-3-Fettsäuren haben laut Suh einen positiven Effekt auf Akne. Die vor allem in Fisch vorkommende Substanz habe entzündungs- sowie LTB4-hemmende Eigenschaften, reduziere die Talgproduktion und korreliere umgekehrt mit dem Androgenspiegel. Der Wirkung einer Nahrungsergänzung mit Omega-3-Fettsäuren und γ-Linolensäure auf Acne vulgaris ging eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie mit 45 Teilnehmenden mit milder bis moderater Akne nach.¹² Nach einer 10-wöchigen Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren oderγ-Linolensäure gingen die entzündlichen und nichtentzündlichen Akneläsionen deutlich zurück (siehe Abb. 3). Die subjektive Bewertung der Verbesserung durch die Studienteilnehmenden ergab ein kongruentes Ergebnis. In der Hämatoxylin- und Eosinfärbung von Akneläsionen konnte eine Verringerung der Entzündung und der immunhistochemischen Färbeintensität für IL-8 beobachtet werden. Laut dem Experten zeige dies, dass Omega-3-Fettsäure und γ-Linolensäure als unterstützende Behandlung bei Akne eingesetzt werden könnten. Den positiven Effekt von γ-Linolensäure führt Suh auf die Katalyse der Produktion von Prostaglandin E1 (PGE1) und 15-Hydroxydihomo-γ-Linolensäure (15-OH-DGLA) zurück: PGE1 hemme proinflammatorische Zytokine wie TNF, IL-1 β und IL-6. 15-OH-DGLA reduziere durch die Hemmung der 5-Lipoxygenase proinflammatorische Eicosanoide wie LTB4 und LTC4. Zudem zeige es eine antiproliferative Wirkung durch Modulation von AP-1 und Apoptose durch Modulation von PKC/MAPK in Keratinozyten.

Als weitere auf Nahrungsergänzung beruhende Option zur Verbesserung der Akne führte Suh die Supplementierung von Vitamin A und D an: Eine Studie aus dem Jahr 2014 konnte zeigen, dass Propionibacterium acnes eine IL-17-Reaktion bei Acne vulgaris induziert, die durch Vitamin A und Vitamin D reguliert wird.¹³ Sowohl Vitamin A als auch Vitamin D könnten wirksame Instrumente zur Beeinflussung von Th17-vermittelten Krankheiten wie Akne sein. Eine weitere Studie fokussierte sich rein auf den Einfluss von Vitamin D auf Akne:¹⁴ Der Serumspiegel von 25-Hydroxy-Vitamin D war bei Aknepatientinnen und -patienten signifikant niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen und korrelierte umgekehrt mit dem Schweregrad der Akne. Nach der Verabreichung von Alfacalcidol – einem Derivat des Vitamin D – wies die Studiengruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant höhere 25(OH)D-Werte auf (p<0,05). Darüber hinaus sank der mittlere Serumspiegel von IL-6 und TNFα in der Studiengruppe im Vergleich zu Placebo sowie zu den Ausgangswerten signifikant (p<0,05). Akne-Betroffene haben häufiger einen Vitamin-D-Mangel als gesunde Menschen, und daher könne Alfacalcidol bei der Behandlung von Akne eine nützliche Rolle spielen, ohne dass über Nebenwirkungen berichtet werde. Dies bestätigt eine weitere Untersuchung, die bei 48,8% der Patientinnen und Patienten mit Akne einen Mangel an 25(OH)D feststellte, aber nur bei 22,5% der gesunden Kontrollpersonen. Der 25(OH)D-Spiegel stand in umgekehrtem Zusammenhang mit dem Schweregrad der Akne und es bestand eine signifikante negative Korrelation mit entzündlichen Läsionen.¹⁵

Der wichtigste Mineralstoff zur Nahrungsergänzung für Aknepatientinnen und -patienten sei Zink, führte Suh aus: Es wirke bakteriostatisch auf C. acnes, hemme die Chemotaxis und reduziere die Produktion von TNF-α und IL-6. Von 22 wissenschaftlichen Publikationen berichteten 14 über die Verwendung von Zink bei Akne mit positiven Ergebnissen, so der Experte. Einige wiesen auf die geringere Wirksamkeit von Zink allein hin. Bei der Supplementierung seien gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen häufig. Natürliche Zinklieferanten seien Austern, Kürbis, Sonnenblumenkerne und Vollkornprodukte.

Hinsichtlich der Nahrungsergänzung durch Magnesium allein konnte kein positiver Effekt auf Akne nachgewiesen werden.¹⁶ In Kombination mit Phosphat und Omega-6- und -7-Fettsäuren war Magnesium jedoch in einer Studie der Gabe von Isotretinoin überlegen: 257 Patientinnen und Patienten wurden sechs Monate lang mit der zuvor genannten Nahrungsergänzungskombination (Gruppe A) und 275 Patientinnen und Patienten mit Isotretinoin (Gruppe B) behandelt. Alle Patientinnen und Patienten der Gruppe A (100 %) berichteten über eine vollständige Rückbildung der Symptome nach sechs Monaten Behandlung. Hingegen berichteten 187 Personen (68%) in Gruppe B über eine vollständige Beseitigung der Symptome im gleichen Zeitraum.¹⁷

Als weitere wichtige Bestandteile einer die Akne positiv beeinflussenden Nahrungsergänzung nannte Suh sowohl grünen Tee als auch den sekundären Pflanzenstoff Lupeol. Der Experte zog das Fazit, dass es eine Reihe von Nahrungsergänzungsmitteln für die Aknebehandlung gebe. Diese sollten aber durch weitere Untersuchungen zu ihrem Wirkmechanismus sowie durch große klinische Studie bestätigt werden.

Mikrobiommanipulation

Für den Erhalt einer gesunden Hautbarriere kommt dem Mikrobiom eine entscheidende Rolle zu, und es ist auch bei entzündlicher Akne von großer Bedeutung. Bei einer Dysbiose kann das angeborene Immunsystem aktiviert werden und dadurch können inflammatorische Läsionen begünstigt werden. Prof. Dr. Brigitte Dréno, Leiterin der Dermatologie am Universitätsklinikum Nantes/Frankreich, erklärte, dass die Dysbiose bei Akne mittlerweile gut erforscht ist. So sei bei Akne im Gesicht und auf dem Rücken eine verminderte Vielfalt der sechs Phylotypen von C. acnes im Vergleich zu gesunden Personen zu beobachten.¹⁸ Insbesondere Phylotyp IA1 sei häufig vertreten und könne zusammen mit einer reduzierten mikrobiellen Vielfalt zu einer Aktivierung des Immunsystems und der Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen führen.¹⁹

Um dieses Ungleichgewicht zu korrigieren, wird eine Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung der mikrobiellen Vielfalt als therapeutischer Ansatz empfohlen. Ein weiterer wichtiger Faktor ist die Interaktion zwischen C. acnes und Staphylococcus (S.) epidermidis auf der Haut, die ein Ungleichgewicht und die Aktivierung von Entzündungsmolekülen wie IL-1ra, IL-6, IL-8, IL-17 und G-CSF induzieren kann. Ein ausgewogenes Verhältnis zwischen C. acnes und S. epidermidis ist daher von entscheidender Bedeutung.²⁰ Dréno betonte, dass S. epidermidis ein neues therapeutisches Ziel bei entzündlicher Akne darstellt. Außerdem wies sie auf die Bedeutung des Zusammenspiels zwischen Darm- und Hautmikrobiom hin, bei dem ebenfalls der Verlust an Vielfalt eine entscheidende Rolle spielt.

Verschiedene Ansätze werden diskutiert, um das Gleichgewicht im Mikrobiom wiederherzustellen, darunter Bakteriotherapie, die Untersuchung einer Impfung gegen den CAMP-Faktor 2 in Akneläsionen sowie der Einsatz von Bakteriophagen und topischen/oralen Bakteriotherapien mit Pro-, Prä- oder Postbiotika. Die Datenlage zu diesen Ansätzen sei jedoch noch begrenzt. Angesichts zunehmender Antibiotikaresistenzen ist die Erforschung alternativer antimikrobieller Substanzen auch aus Drénos Sicht unerlässlich.

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