Behçet-Syndrom: von der oft schwierigen Diagnose zur Therapie

Das Behçet-Syndrom ist aufgrund genetischer Prädisposition vor allem in den Regionen entlang der Seidenstrasse verbreitet. Die chronische entzündliche Multisystemerkrankung weist eine heterogene Krankheitsausprägung auf, weshalb die Diagnose komplex ist: Sie beruht auf dem Ausschluss zahlreicher alternativer Diagnosen. In der klinischen Praxis gilt es daher einigeszu beachten.

Das Behçet-Syndrom ist in wesentlichen Industrienationen eine seltene Erkrankung: Die Prävalenz beträgt 4,03/100000 Einwohner:innenin der Gesamtbevölkerung der Schweiz. Betrachtet man jedoch ausschliesslich Bevölkerungsgruppen, deren Herkunftsland mit hohen Prävalenzzahlen assoziiert ist, wie bspw.die Türkei oder der Iran, so steigt diese Zahl auf 19,5/100000.^1,2 «Bis dato ist das Behçet-Syndrom pathophysiologisch noch nicht gut verstanden», erläuterte PD Dr. med. Christof Iking-Konert, Chefarzt der Abteilung Rheumatologie am Stadtspital Zürich. Es ist an genetische und umweltspezifische Faktoren geknüpft, die zu den regionalen Schwankungen der Prävalenz und der Krankheitsausprägung beitragen.^1,2 Neben Schadstoffbelastung sind möglicherweise Infektionserreger wie das Herpes-simplex-Virus sowie Streptococcus sanguinis mit dem Ausbruch der Erkrankung assoziiert.³ «Mit HLA-B51 haben wir einen genetischen Marker, der zwar prädisponierend für das Behçet-Syndrom, aber aufgrund seiner Häufigkeit in den Hochprävalenzregionen nicht für die Diagnose geeignet ist. Weder der Nachweis von HLA-B51 noch das Fehlen beweisenein Behçet-Syndrombzw. schliessen es aus und leider existiert auch kein anderer zuverlässiger serologischer Diagnosemarker», so Iking-Konert.

Herausfordernde Diagnostik

Klassifiziert wird das Behçet-Syndrom als variable Gefässerkrankung, da es sowohl grosse als auch kleine Gefässe betreffen kann. Zudem finden sich viele entzündliche Manifestationen auf der venösen Seite – eine Besonderheit dieses Syndroms. Die Dermatologie ist eine prädestinierte Disziplin, um dieErkrankung zu diagnostizieren: In nahezu 100% der Fälle weisen die Betroffenen rezidivierende orale Ulzera in Form von Aphthen auf, in 80% genitale Ulzera.^4,5 Damit gelten diese als die Kardinalsymptome des Behçet-Syndroms.⁶ «Die Ursachen oraler Ulzerationen sind jedoch vielfältig und das Behçet-Syndrom ist selten», so der Experte. Als mögliche Differenzialdiagnosen kommen unter anderem rheumatische, hämatologische, autoinflammatorische, gastrointestinale und dermatologische Erkrankungen und Infektionen infrage.

Rund die Hälfte der Behçet-Patient:innen entwickelt daneben eine Augenbeteiligung. Diese tritt bei den meisten Betroffenen innerhalb von zwei Jahren nach der Erstuntersuchung ein. Vor allem bei Männern kann diese okuläre Manifestation gravierend verlaufen, bis hin zum Verlust der Sehkraft.⁷ Darüber hinaus sind unter anderem die Gelenke, der Gastrointestinaltrakt, die arteriellen wie venösen Gefässe und das zentrale Nervensystem beteiligt (Abb. 1).

Abb. 1: Manifestationen von Morbus Behçet mit näherungsweisen Prävalenzen (modifziert nach Verity DH et al. 2003 und Barnes CG et al. 2010)^4,5

An der Haut zeigen sich neben Aphthen vor allem Akne-ähnliche papulopustuläre Veränderungen, Erythema-nodosum-artige Läsionen sowie Pyodermie. Weiterhin können superfizielle Thrombophlebitiden und Hautulzera auftreten.^8,9 Die klinischen Symptome des Behçet-Syndroms haben erhebliche körperliche und psychische Auswirkungen und können zu einer deutlichen Beeinträchtigung der Lebensqualität sowie zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen.

Tab. 1a: Internationale Kriterien des Behçet- Syndroms (ICBD); Punktesystem: ≥ 4 Punkte führen zur Behçet-Diagnose

Die mittlere Dauer vom ersten Auftreten der Symptome bis zur Diagnosestellung beträgt 5,3 Jahre – die Diagnose ist tendenziell langwieriger bei Patient:innenmit ausschliesslich mukokutanen Läsionen (1,13±2,4 Jahre) als bei denen mit schwererwiegender Organbeteiligung (0,88±1,9 Jahre).⁶ Zur Diagnosefindung können unter anderem die Klassifikationskriterien der Internationalen Studiengruppe (ISG) hilfreich sein.¹⁰ Demnach müssen neben rezidivierenden oralen Ulzera mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllt sein: rezidivierende genitale Ulzera, Augenläsionen, Hautläsionen oder ein positives Ergebnis im Pathergietest. Seit 2014 bietendie ICBD (International Criteria for Behçet’s Disease) mit einem Punktesystem Unterstützung bei der Diagnosestellung (Tab. 1a).¹¹ «Mit diesen Kriterien können Symptome zu einem bestimmten Grad der Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines Behçet-Syndroms aufaddiert werden», so Iking-Konert.

Tab. 1b: Verteilung der Punkte in Fällen und Kontrollen (modifiziert nach Villiger RA et al. 2019)²

Therapie an Organmanifestationen orientieren

Bei der Behandlung des Behçet-Syndroms sollte man sich an den Empfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) von 2018 orientieren.¹² «Ein grosses Problem ist, dass die verfügbare klinische Evidenz zu den verschiedenen Manifestationen des Behçet-Syndroms sehr lückenhaft ist», führte der Rheumatologe aus. Das Wissen basiere auf Registerstudien sowie kleinen, unkontrollierten Fallserien und nur auf sehr wenigen randomisiert-kontrollierten Studien (RCT).

Die Therapieempfehlungen nach EULAR orientieren sich eng an den Organmanifestationen (Tab. 2): Bei kutanen Manifestationen kommen in der Erstlinie Colchicin und lokale Steroide zum Einsatz. Bei okulärer Beteiligung werden Steroide, Azathioprin, Cyclosporin A sowie TNFα-Inhibitoren – Letztere vor allem bei der retinalen Vaskulitis – empfohlen. «Bei den gastrointestinalen Manifestationen behandeln wir an unserem Zentrum analog zu einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung», berichtete Iking-Konert. Liegen neurologische Symptome vor, kommen im Stadtspital Zürich bei älteren Patient:innen häufig Cylophosphamid, bei jüngeren TNFα-Inhibitoren – bevorzugt Infliximab – zum Einsatz. Bei einer Gelenkmanifestation wie bei polyartikulärer Arthritis wird analog zu rheumatoiden Arthritis mit Methotrexat (MTX), Sulfasalazin (SSZ) oder auch TNFα-Inhibitoren therapiert, in Anlehnung an diese Erkrankung und mangels besserer randomisierter Studien für das Behçet-Syndrom.

Tab. 2: EULAR-Therapieempfehlungen (Stand: 2018; modifiziert nach Hatemi G et al. 2018)¹²

Hinsichtlich des Phosphodiesterase-4-Inhibitors Apremilast (Otezla®) wies der Experteauf die recht strengen Limitationen in der Schweiz in dessen Anwendung hin, die nicht einfach zu einzuhalten sind: Das Medikament ist nur für kutane und explizit nicht für neurologische oder andere organbedrohliche Manifestationen oder in Kombinationen mit Biologika erstattungsfähig. In der Zulassungsstudie aus dem Jahr 2019 erhielten 104 Behçet-Patient:innen mit aktiven oralen Ulzera, aber ohne grössere Organbeteiligung 2xtäglich Apremilast 30mg (vs. 103 Patient:innen Placebo).¹³ Der primäre Endpunkt war die «area under the curve» (AUC) für die Gesamtzahl der oralen Ulzera nach 12 Wochen. In der Apremilast-Gruppe betrug die AUC 129,5 vs. 222,1 für Placebo (p<0,001). «Es halbiert somit die Wahrscheinlichkeit des Auftretens neuer mukokutaner Manifestationen», so Iking-Konert. In der Studie wurde als Nebenwirkungen der Therapie meist nur von leichtem Durchfall, leichter Übelkeit und leichten Kopfschmerzen berichtet.

Abschliessend appellierte der Experte daran, gerade als Dermatolog:innen bei kutanen Manifestationen an diese seltene Erkrankung zu denken, vor allem, wenn die Patient:innen einen entsprechenden familiären Hintergrund aus Hochprävalenzregionen wie dem Mittelmeerraum haben. «Es liegt mutmasslich eher seltener ein Behçet-Syndromvor, wenn man es vermutet hat – zumindest bei Beginn der Erkrankung», so Iking-Konert. Jedoch könne sich das Syndrom im Verlauf noch entwickeln und dementsprechend gelte es die Patient:innen zu informieren und zu schulen.