Das Merkelzellkarzinom

Das Merkelzellkarzinom (MCC) ist ein seltener neuroendokriner Tumor der Haut. Betroffen sind ältere Patienten. Die Inzidenz steigt wegen des zunehmenden Lebensalters, der erhöhten UV-Exposition und der Verwendung immunsuppressiver Medikamente. Typischerweise sind die Tumoren aggressiv, daher ist Früherkennung ebenso wichtig wie rasche Diagnose und Therapiebeginn. In diesem Übersichtsartikel werden Tumorbiologie und Immunologie, aktuelle Diagnostik und Therapiemöglichkeiten, insbesondere die Immuntherapie, diskutiert.

Epidemiologie

Das MCC tritt im höheren Lebensalter auf. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt etwa 75 bis 80 Jahre.¹ 50% der Tumoren treten im Kopf-Hals-Bereich auf, gefolgt von den Extremitäten mit 30%. Die Inzidenz hat seit den 1990er-Jahren zugenommen und beträgt etwa 0,13/100000 in Europa, 0,6/100000 in den USA² und ist mit 1,6/100000/Jahr in Australien am höchsten.³ In Europa erkranken etwa 2500 Menschen pro Jahr an einem MCC.⁴ Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen.⁵

Pathogenese

Die Beobachtung, dass das MCC häufig an UV-exponierten Stellen der Haut auftritt und MCC-Patienten gehäuft an anderen mit UV-Licht assoziierten Krebserkrankungen (z.B. Plattenepithelkarzinome der Haut) erkranken, wurde ebenso als Hinweis auf eine pathogenetische Rolle von UV-Licht in der Genese dieser Tumoren interpretiert wie Berichte über ein UV-typisches Mutationsprofil mancher MCC^6–10 oder die höhere Inzidenz in Gegenden mit hoher UV-Belastung, beispielsweise in Australien;¹¹ daneben haben Patienten, die mit UVA oder PUVA behandelt wurden, ein höheres Risiko für ein MCC.¹²

2008 wurde erstmals die Assoziation einer Subgruppe von MCC mit einem neuen Polyomavirus beschrieben, welches deshalb als Merkelzellpolyomavirus (MCPyV) bezeichnet wurde.¹³ Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Mehrheit der MCC (etwa 80%) in der nördlichen Hemisphäre mit diesem Virus assoziiert sind.¹¹

Das MCPyV wird offensichtlich bereits in der Kindheit erworben und kann auf der Haut der meisten gesunden Individuen nachgewiesen werden. Dies legt nahe, dass das MCPyV Teil des normalen Mikrobioms der Haut sein könnte.¹⁴

2010 konnten Houben et al. zeigen, dass MCPyV-positive MCC-Zelllinien von der Expression der durch MCPyV-codierten transformierenden T-Antigene LT („large T-antigen“) und ST („small T-antigen“) abhängig sind: LT und ST stellen virale Onkoproteine dar, deren Ausschaltung zum Tod der Zellen dieser MCC-Tumorzelllinien führt.¹⁵ Auch wurde gezeigt, dass das MCPyV bei Immunsupprimierten besser replizieren kann als bei Immunkompetenten.⁴

Zusammenfassend wird derzeit die Hypothese favorisiert, dass die Entwicklung eines MCC durch die klonale Integration des MCPyV-Genoms oder durch UV-mediierte DNA-Schädigung initiiert wird, zusätzlich könnte die UV-induzierte lokale Immunsuppression die virale Karzinogenese fördern.¹⁶

Das MCC ist ein hochimmunogener Tumor, dessen Immunogenität wahrscheinlich auf der Präsenz des MCPyV oder auf der großen UV-induzierten Mutationslast basiert.^11,17 Immunsuppression, iatrogen wie auch krankheitsbedingt, stellt einen wichtigen Risikofaktor für die Entwicklung eines MCC dar. Ein besonders erhöhtes Risiko (relatives Risiko [RR] 23,8) besteht nach Organtransplantation oder bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen oder Aids (RR 21,6). Neben dem erhöhten Risiko haben immunsupprimierte Patienten auch eine besonders ungünstige Prognose. Sie leiden an früherem Krankheitsbeginn und höherer Mortalität des MCC.¹⁸ Zahlreiche wissenschaftliche Studien haben unser Verständnis der Pathogenese des MCC deutlich verbessert, dennoch bleibt der zelluläre Ursprung des MCC weiterhin unklar.^18,19

Obwohl die Tumorzellen und normale Merkelzellen – spezialisierte Rezeptorzellen für Berührung, welche im Basalzelllager der Epidermis liegen – mehrere morphologische, immunhistochemische und ultrastrukturelle Gemeinsamkeiten haben, gibt es keine klare Evidenz für eine direkte ontogenetische Beziehung zwischen den beiden Zellen. Neben den Merkelzellen wurden epidermale oder dermale Stammzellen, stammzellenähnliche Keratinozyten und B-Zell-Vorläuferzellen als Ursprungszelle der MCC-Tumorzellen diskutiert. Weiters unterhalten Fibroblasten die MCPyV-Infektion und können somit ebenfalls zur Entwicklung des MCC beitragen. Extrakutane neuroendokrine Tumoren weisen ähnliche Merkmale wie das MCC auf.^11,19

Klinik

Meistens findet sich ein hautfarbener oder rosaroter bis violetter solitärer Knoten mit glatter, glänzender Oberfläche und mäßig weicher Konsistenz, welcher in der Regel schnell wächst und rasch ulzerieren kann.

Die typischen klinischen Charakteristika können mit dem Akronym AEIOU beschrieben werden:

• Asymptomatisch

• Rasche Expansion

• Immunsupprimierter und älterer („older“) Patient

• UV-exponierte Haut

Sporadisch wird eine spontane Regression des MCC beobachtet,¹⁹ wodurch sich einzelne Fälle erklären lassen, bei denen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nur Metastasen, nicht aber das Primum gefunden werden.

Histologie

Histologisch gehört das MCC zu den sogenannten „Small-blue-round-cell“-Tumoren. Der Tumor besteht aus monomorphen, uniformen, kleinen, runden bis ovalen Zellen. Die Kerne dieser Zellen sind ovoid mit feinem, verstreutem Chromatinmuster („salt-and-pepper“) und groß, gelappt und hyperchromatisch. Das Zytoplasma ist spärlich. Man findet reichlich Mitosen, Einzelzellnekrosen sind häufig.²⁰

Abbildung 3 zeigt die Übersicht eines Merkelzellkarzinoms in Hämatoxylin/Eosin-Färbung (H/E-Färbung). Man erkennt dermale und subkutane knotige Formationen eines soliden, basophilen Tumors ohne Verbindung zur Epidermis. In Abbildung 4 sieht man ein Merkelzellkarzinom (H/E-Färbung) in 600-facher Vergrößerung. Das Histologiepräparat weist dicht liegende, teils überlappende große ovaläre Kerne mit „Salt-and-pepper“-Chromatin (*), kaum abgrenzbares Zytoplasma, zahlreiche, teils atypische Mitosefiguren (→) und pyknotische Kerne (#) auf.

Ultrastrukturell findet man im Zytoplasma neuroendokrine Granula (DM 100nm), welche die MCC-Zellen definieren.

Immunhistochemisch lässt sich sowohl eine epitheliale als auch eine neuroendokrine Differenzierung nachweisen. Als epithelialer Marker gilt insbesondere Zytokeratin 20 (CK20); CK20 wird in der normalen Haut nur von Merkelzellen exprimiert und eben in den Zellen des MCC. Bei anderen neuroendokrinen Tumoren wie dem neuroendokrinen Karzinom der Lunge kommt CK20 nicht vor.

CK20 hat daher eine große diagnostische Bedeutung. Da jedoch fast 10% der MCC kein CK20 exprimieren, spielen neuroendokrine Marker wie die sehr unspezifische Neuron-spezifische Enolase (NSE), daneben Synaptophysin (nur in manchen Fällen positiv) und vor allem Chromogranin A, das Matrixprotein der neuroendokrinen Granula, eine besondere diagnostische Rolle.²⁰

Der Nachweis des Polyomavirus entweder immunhistochemisch oder mit molekularbiologischen Methoden ist ein zusätzlicher Hinweis auf ein MCC. Die Wertigkeit des Nachweises vom MCPyV mit diesen Methoden ist jedoch für die Diagnosestellung unklar.

Diagnose

Nach genauer Inspektion des Tumors und Palpation der Lymphknotenstationen soll der Tumor vollständig exzidiert und histologisch und immunhistochemisch untersucht werden.

Mittels Bildgebung (Ultraschall, Schnittbildgebung) sollen die drainierenden Lymphknotenstationen untersucht und mittels Schnittbildgebung (CT oder 18F-FDG-PET-CT) Fernmetastasen ausgeschlossen werden. Bei unauffälligem Lymphknotenstatus wird aufgrund der hohen Zahl von okkulten Lymphknotenmetastasen – bei einem Drittel der Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bestehend – zur besseren Einschätzung der Prognose eine Sentinel- oder Schildwächterlymphknotenbiopsie vorgenommen. Serologische Marker wie NSE oder Chromogranin A haben sich in der Diagnostik u.a. aufgrund einer hohen falsch positiven Rate als wenig hilfreich erwiesen und sollen daher nicht bestimmt werden.^21,22 Potenzielle Biomarker für Verlauf und Risikoeinschätzung wie zirkulierende Tumorzellen oder Antikörper gegen virale Onkoproteine sind Gegenstand von aktuellen Untersuchungen.

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung erfolgt nach der aktuellen TNM-Klassifikation der AJCC (Tab. 2).

Prognose

Die Prognose des MCC hängt vom Stadium der Erkrankung ab (Tab. 2). Epidemiologische Studien zeigen regionale Unterschiede. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Primärtumoren mit Durchmesser <2 cm liegt zwischen 66 und 75%, für Primärtumoren mit Durchmesser >2cm zwischen 42 und 52%. Für Patienten mit Fernmetastasen liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 17 und 18%.^11,23,24 Eine genauere Abschätzung der Prognose in den Stadien I und II erlaubt die Sentinel-Lymphknotenbiopsie: Die 3-Jahres-Überlebensrate in einer retrospektiven, multizentrischen Studie bei Patienten mit negativem Sentinel-Lymphknoten war 88% versus 57,2% bei Patienten mit Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten.²⁵

Behandlung

Das MCC wird mit einem adäquaten Sicherheitsabstand (SA) exzidiert. Wegen der hohen Rate an Lokalrezidiven wird die Exzision im Stadium I mit einem SA von 1cm und im Stadium II mit 2cm empfohlen.^26,27 Unter Beachtung von funktionellen Ergebnissen kann in besonderen Lokalisationen (Kopf-Hals-Bereich) eine Exzision mit geringerem Sicherheitsabstand erfolgen, eventuell mit mikroskopisch kontrollierter Chirurgie und kompletter histologischer Aufarbeitung der Ränder. Eine therapeutische Lymphknotendissektion (LAD) der betroffenen Region wird bei positivem Sentinel-Lymphknoten oder Vorliegen von makroskopischen Lymphknotenmetastasen vorgeschlagen.¹⁸ Ob bei Mikrometastasen im Sentinel-Lymphknoten die therapeutische LAD zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führt, ist derzeit noch unklar,^25,28–30 daher ist eine individuelle Beratung angezeigt.

Bei Lokalrezidiven, In-Transit-Metastasen oder Lymphknotenmetastasen ist die chirurgische Resektion oder Strahlentherapie unter Berücksichtigung von operativer Belastung und Gesamtzustand zu diskutieren, die Therapie soll in kurativer Intention erfolgen. Während einzelne Organmetastasen exzidiert werden können, ist bei multiplen Metastasen eine systemische Therapie angezeigt.¹⁸

Strahlentherapie

Das MCC ist ein strahlensensibler Tumor. Die strahlentherapeutische Behandlung sollte in allen verschiedenen Stadien der Tumorerkrankung in Betracht gezogen werden¹⁸ und kann als adjuvante Maßnahme nach Tumorresektion, als primär kurativ intendierte Therapie bei Inoperabilität oder zur Palliation bei fortgeschrittener Tumorerkrankung eingesetzt werden.^31,32 Wegen des hohen Risikos eines Lokalrezidivs auch nach kompletter Resektion sollte eine adjuvante Strahlentherapie des Tumorbettes mit einer Gesamtdosis von 50 Gray erfolgen. Auf diese Maßnahme kann bei Vorliegen von prognostisch günstigen Faktoren wie Tumordurchmesser unter 1cm verzichtet werden (nicht einheitlich empfohlen).^24,33

Systemische Therapie

Checkpoint-Inhibitoren: neuer Goldstandard

Aufgrund der Immunogenität des MCC hat die Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren eine ganz besondere Bedeutung. Bei 10% der Patienten besteht bereits bei Erstdiagnose eine Fernmetastasierung, bevorzugt in Knochen, Gehirn, Lunge und Leber. Das Vorliegen von Fernmetastasen oder eine lokal fortgeschrittene Erkrankung, die nicht durch operative oder strahlentherapeutische Interventionen kontrolliert werden kann, stellt eine Indikation zur Systemtherapie dar. Die Immuntherapie mittels Checkpoint-Blockade (PD-1/PD-L1-Blockade) stellt den neuen „standard of care“ dar. Der PD1-PD-L1-Signalweg nimmt eine Schlüsselrolle in der Krebsbehandlung ein. Durch gezielte Blockade inhibitorischer Moleküle auf T-Zellen (PD-1) oder auf Tumorzellen (PD-L1) mit monoklonalen Antikörpern kommt es zur Reaktivierung der Immunantwort gegen verschiedene Krebsarten.

Die ersten Studien zur Therapie des metastasierten MCC mit den Anti-PD-1-Antikörpern Pembrolizumab und Nivolumab zeigten vielversprechende Ergebnisse: Pembrolizumab wies eine Ansprechrate von 56% auf, mit Nivolumab erreichten bei zuvor unbehandelten Patienten 73% ein objektives Ansprechen, bei vorbehandelten Patienten 50%. Nach einem Jahr waren drei Viertel der Remissionen noch andauernd.³⁴

In der Phase-II-Studie JAVELIN Merkel 200 wurden 88 mit Chemotherapie vorbehandelte Patienten mit metastasiertem MCC mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab 10mg/kg alle 2 Wochen behandelt. Hier erreichten 31,8% ein objektives Ansprechen, wobei die Ansprechrate für Patienten, die nur eine Vortherapie erhalten hatten, mit 40% höher lag als bei Patienten mit zwei oder mehr Vortherapien.^4,35

Nach 12 Monaten lag das komplette Ansprechen bei 11,4% und das partielle Ansprechen bei 21,6%. Bei 71% der Responder hielt das Ansprechen mindestens 12 Monate an. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 12,9 Monaten. 40% der Teilnehmer lebten noch nach 18 Monaten, 29% der Gesamtgruppe progressionsfrei. Avelumab war im Allgemeinen gut verträglich, in der Studie gab es keine Grad-4-Nebenwirkungen oder Todesfälle.³⁶

Bei nachfolgender Erweiterung in der Erstlinie lag die Ansprechrate sogar bei 62%. 16 von 18 Ansprechern zeigten eine Remission bereits im ersten Staging nach sechs Wochen.³⁶ Aufgrund dieser Daten wurde Avelumab von der FDA im März 2017 für das metastasierte MCC zugelassen, die Zulassung von der EMA folgte im September des gleichen Jahres. Die aktuell empfohlene Dosierung lautet nun 800mg Avelumab „flat dose“ alle 2 Wochen.

Auf Basis der KEYNOTE-017-Studie wurde ein Jahr später, im Dezember 2018, der PD-1-Antikörper Pembrolizumab für die Behandlung des metastasierten MCC von der FDA zugelassen.³⁴ Mit Pembrolizumab 2mg/kg KG alle 3 Wochen konnte eine Ansprechrate (ORR; „overall response rate“) von 56% erzielt werden (komplette Remission bei 24%, partielle Remission bei 32% der Patienten). Das 2-Jahres-Überleben betrug 68,7%. Trotz dieser guten Datenlage mit dauerhafter Krankheitskontrolle und akzeptablem Sicherheitsprofil besteht für Pembrolizumab in der Indikation MCC derzeit keine EMA-Zulassung.

In diesen Studien war das Ansprechen vom Virusstatus und der PD-L1-Expression unabhängig. Verschiedene Checkpoint-Inhibitoren werden derzeit auch in der adjuvanten Situation getestet. Die Ergebnisse der prospektiven Studien müssen abgewartet werden. Erste Berichte zeigten die therapeutischen Effekte von Nivolumab und Avelumab optimistisch.^37,38 Auch Pembrolizumab wird im adjuvanten Setting untersucht (STAMP Trial: Surgically Treated Adjuvant Merkel Cell Carcinoma with Pembrolizumab Stage I-IIIB MCC³⁹).

Negative Ergebnisse erbrachte hingegen die adjuvante Behandlung mit Ipilimumab: keine Reduktion der Krankheitsprogression, jedoch deutliche Toxizität. Die DeCOG-Phase-II-Studie „ADMEC“ wurde vorzeitig beendet.⁴⁰

Auch in der neoadjuvanten Situation werden PD-1-Antikörper untersucht, also mit dem Ziel einer Reduktion von Tumormasse bzw. einem Erreichen der Operabilität: In der Studie CheckMate 358 bei MCC ST IIA bis IV erhielten 39 Patienten 2 Gaben Nivolumab 240mg an Tag 1 und Tag 15, gefolgt von Resektion der Metastasen an Tag 29. Erstaunlicherweise war die Indikator-Metastase bei 47,2% verschwunden (bei 47,2% eine komplette pathologische Response). Diese Response war unabhängig von der Tumormutationslast, dem PD-L1-Status und dem MCPyV-Status.⁴¹

Dauer der Therapieantwort, Resistenz und Rechallenge

In einer retrospektiven, multizentrischen Studie der DeCOG zeigten sich raschere Rezidive nach Absetzen der Immuntherapie als beim Melanom. Die Antwort schien also nicht so lange anhaltend wie beim Melanom,⁴⁴ 12 von 20 Patienten erlitten einen Rückfall. Allerdings erhielten 8 dieser 12 Patienten eine Reinduktion einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und bei 4 von diesen 8 Patienten konnte erneut ein Ansprechen erzielt werden. Trotz guten Erfolgs entwickeln viele Patienten von vornherein keine Antwort oder nach anfänglichem Ansprechen eine Resistenz gegen die Immuntherapie (primäre oder sekundäre Resistenz). In der Situation einer primären oder sekundären Resistenz erscheinen sequenzielle Checkpoint-Inhibitor-Therapien oder Kombinationen vielversprechend. Mehrere Studien kamen hier allerdings zu unterschiedlichen Ergebnissen:

In einer retrospektiven Studie von Glutsch et al. in Deutschland an 3 Zentren zeigten 3 von 5 Patienten mit Progress unter Avelumab (10mg/kg KG als Erstlinientherapie) eine Antwort auf Ipilimumab/Nivolumab, möglicherweise also eine vielversprechende Zweit- oder sogar Drittlinientherapie bei Patienten mit Anti-PD-L1- refraktärem MCC.⁴⁵ Diese ersten Ergebnisse wurden weiter untermauert: Von derselben Gruppe wurde bei 14 Patienten eine ORR von 50% auf Ipilimumab/Nivolumab nach Resistenz auf Avelumab gezeigt (partielle oder komplette Remission). Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 19 Monaten waren noch 63,8% der Patienten am Leben, sprich 9 von 14.⁴⁶

Nicht ganz so gut sind die Daten von LoPiccolo et al.⁴⁷ In einer multizentrischen retrospektiven Fallsammlung (n=13) mit Zweitlinie Checkpoint-Inhibitor-Therapie (Nivolumab, Pembrolizumab oder Avelumab) nach Progress unter zuvor erfolgter Checkpoint-Inhibitor-Therapie konnte eine ORR von 31% erzielt werden.

Noch ungünstigere Ergebnisse zeigte die Gruppe um Shalhout et al. auf der ASCO-Tagung 2022 in Chicago.⁴⁸ Patienten mit Progress unter Pembrolizumab, Avelumab oder Nivolumab wurden einer Rechallenge mit Ipilimumab/Nivolumab zugeführt. Leider gab es keine komplette Remission nach RECIST-Kriterien, lediglich 23% erreichten eine stabile Erkrankung, jedoch 31% erlitten Grad-3/4-Nebenwirkungen. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug nur 1,3 Monate, das mediane Gesamtüberleben nach Beginn der Therapie mit Ipilimumab/Nivolumab nur 4,7 Monate. Hier zeigte sich also ein limitierter Benefit von Ipilimumab/Nivolumab für Patienten mit fortgeschrittenem, Anti-PD-1/PD-L1-refraktärem MCC.

Experimentelle Ansätze bei Resistenz gegen Checkpoint-Inhibitoren

In Studien erprobt werden Therapien mit intraläsional Talimogen Laherparepvec (T-VEC), einem gentechnisch erzeugten onkolytischen abgeschwächten Herpesvirus, oder die Kombination eines onkolytischen Herpesvirus plus Nivolumab (IGNYTE-Studie⁴⁹⁾ oder zelluläre Therapien wie in der ATTAC-MCC-Studie (Phase I/II study of autologous CD8+ and CD4+ transgenic T cells expressing a high affinity MCPyV-specific TCR combined with checkpoint inhibitors and class I MHC upregulation in patients with metastatic MCC refractory to PD-1 axis blockade⁵⁰), weiters gibt es Versuche mit dem MDM2-Inhibitor Navtemadlin.

Chemotherapie

Das MCC ist in der Regel ein chemosensitiver Tumor, der allerdings zu rascher Resistenzentwicklung neigt. Die verwendeten Chemotherapieschemata orientieren sich am kleinzelligen Bronchialkarzinom, die Wirksamkeit dieser Therapie wurde aber nicht in kontrollierten Studien überprüft. Zum Einsatz kommen in Mono- oder Kombinationstherapie Anthrazykline, Antimetabolite, Bleomycin, Cyclophosphamid, Etoposid, Taxane oder Platinderivate. Die Ansprechrate in einem systematischen Review von 35 Publikationen (zumeist Fallserien) lag zwischen 23 und 61% mit höherem Ansprechen in der ersten Therapielinie (53–61%) gegenüber 23–45% in der Zweitlinie.⁵¹ Die Ansprechdauer war kurz und lag in beiden Settings unter 8 Monaten, meist eher zwischen 2 und 3 Monaten,^52,53 für einen positiven Einfluss auf das Gesamtüberleben liegt keine Evidenz vor.⁵⁴ Wegen der hohen Toxizität insbesondere der Kombinationstherapien müssen diese Therapieformen für die teils betagten Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion und Knochenmarksreserve individuell angepasst werden.

Neues zu den Biomarkern

Viele Patienten weisen MCPyV-Kapsid-Antikörper auf, diese sind daher als Verlaufsparameter ungeeignet. Antikörper gegen das MCPyV-Onkoprotein-T-Antigen hingegen finden sich selten bei Gesunden, aber bei 52% der MCC-Patienten. Seropositivität deutet auf ein niedrigeres Rezidivrisiko in multivariaten Analysen hin. Patienten mit erfolgreicher Therapie wurden nach durchschnittlich 8,4 Monaten negativ. Ein neuerlicher Anstieg wies mit 66% positivem prädiktivem Wert auf ein Rezidiv hin, während ein Titerabfall einen negativen prädiktiven Wert von 97% bedeutete. Diese Titerbestimmung ermöglicht daher eine Einteilung in Risikogruppen bzw. kann der Titer zur Verlaufskontrolle für die Überwachung des Therapieerfolgs dienen. In einer anderen Arbeit von Arroyave bedeutete Seropositivität ein signifikant besseres 2-Jahres-krankheitsfreies Überleben („disease free survival“, DFS; p=0,04) und einen Trend für besseres 2-Jahres-Überleben, nicht signifikant (p=0,37).⁴²

Weitere Erkenntnisse auf dem Gebiet potenzieller Biomarker:⁴³

• PD-L1-positive Tumoren sind eher auch McPyV-positiv

• Daten zeigen einen Trend für besseres Gesamtüberleben bei PD-L1-positiven Tumoren versus PD-L1-negativen, jedoch nicht signifikant

• Tumor Mutational Burden (TMB): Trend für besseren Therapieerfolg durch Checkpoint-Inhibitoren bzgl. progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens bei hohem TMB

• Virusstatus zeigt keine starke Assoziation mit Effekt einer PD-(L)1-Therapie

Nachsorge

Zur Nachsorge von Patienten mit MCC gibt es keine publizierten, wissenschaftlich gesicherten Studiendaten. Wegen des erhöhten Risikos für lokoregionäre Rezidive in den ersten zwei Jahren^18,55 nach Erstdiagnose soll eine engmaschige Nachsorge mit Bildgebung vierteljährlich erfolgen. Danach kann auf eine Nachsorge in halbjährlichen Abständen übergegangen werden. Die Dauer der Nachsorge beläuft sich meistens auf 5 Jahre, da die meisten MCC-spezifischen Todesfälle sich innerhalb der ersten 5 Jahre nach Diagnose ereignen.^18,55

Literatur: