Vielversprechende Wirksamkeit von Venetoclax plus Gilteritinib

Um die synergistische Wirkung von Gilteritinib und Venetoclax zu nutzen, wurde die Kombination in einer offenen Phase-Ib-Studie bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie untersucht. Die finalen Wirksamkeitsdaten konnten beim diesjährigen Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) gezeigt werden.

In der Studienphase zur Dosis-Eskalation erhielten Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie (r/r AML) und FLT3-Mutationen oder FLT3-Wildtyp 400 mg Venetoclax in Kombination mit 80 mg (n=7) oder 120 mg (n=8) Gilteritinib. Im Expansionsteil der Studie wurden weitere 46 Patienten mit FLT3-mutierter r/r AML mit 400 mg Venetoclax plus 120 mg Gilteritinib behandelt.

Die Patienten in den Studienarmen mit höherer Gilteritinib-Dosierung (n=54) waren im Median 64 Jahre alt und hatten in 78% der Fälle eine de-novo-AML. Ein Drittel der Patienten hatte bereits 3 oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten, 59% eine oder mehr Therapien mit einem FLT3-gerichteten Tyrosinkinaseinhibitor (TKI).

Nebenwirkungen Grad 3–4 wurden bei 96% der Patienten beobachtet, klinisch relevante Nebenwirkungen bei 76% der Patienten. Für 11% der Patienten wurden letale Nebenwirkungen berichtet. Bei 81% der Patienten trat eine Zytopenie Grad 3–4 auf, bei 37% eine Anämie Grad 3–4. Ein Tumorlysesyndrom (alle Grade) wurde bei 6% der Patienten gesehen. 13% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab, bei 7% führten Nebenwirkungen zu einer Dosisreduktion. Bei der Hälfte der Patienten kam es zu Therapieunterbrechungen.

Eine Komplettremission oder einen morphologisch Leukämie-freien Status (Kompositen-Endpunkt mCRc) erreichten 74,5% aller Patienten mit FLT3-Mutation. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug für Patienten mit Komplettremission 13,1 Monate und für Patienten mit morphologisch Leukämie-freiem Status 7,4 Monate. Für Patienten mit Stammzelltransplantation war der Median für das Gesamtüberleben mit median 15,1 Monaten Nachbeobachtungszeit noch nicht erreicht. Insgesamt betrug das mediane OS 9,8 Monate und ohne Stammzelltransplantation 4,7 Monate. Es wurde kein Unterschied beobachtet für Patienten mit oder ohne vorangegangene TKI-Therapie.

Die FLT3-Allel-Last konnte durch Venetoclax plus Gilteritinib stark reduziert werden. Patienten mit einer Reduktion auf <10^-2 erreichten median ein OS von 23,1 Monaten, wogegen Patienten ohne Clearance im Median 8,23 Monate lebten.