PFS unter Zanubrutinib im ersten head-to-head Vergleich mit Ibrutinib überlegen

In der randomisierten Phase-III-Studie ALPINE wurden Ibrutinib und Zanubrutinib head-to-head bei Patient*innen mit rezidivierter oder refraktärer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) gegeneinander verglichen. Unter Zanubrutinib kam es nicht nur zu einer höheren Ansprechrate, sondern auch zum verlängerten progressionsfreien Überleben.

In der ALPINE-Studie erhielten insgesamt 652 CLL-Patient*innen randomisiert 160 mg bid Zanubrutinib oder 420 mg qd Ibrutinib bis zum Krankheitsprogress oder nicht tolerierbarer Toxizität. Primärer Studienendpunkt war die Nicht-Unterlegenheit sowie die Überlegenheit bezüglich der Ansprechrate.

Das mediane Alter der Studienteilnehmer*innen der ALPINE-Studie betrug für den Zanubrutinib-Arm 67 und für den Ibrutinib-Arm 68 Jahre, wobei je 61,5% der Patient*innen ≥65 Jahre alt waren und 60,6% bzw. 62,5% einen Allgemeinzustand ECOG PS ≥1 aufwiesen. Im Median hatten die Patient*innen 1 Therapielinie erhalten, 7,3% bzw. 9,2% auch mehr als 3 vorangegangene Therapielinien. Bei 23% der Patient*innen lag eine 17p-Deletion und/oder eine TP53-Mutation vor, bei 27/28% eine 11q-Deletion. 73/74% der Patient*innen waren IGHV-unmutiert, 17,1% bzw. 21,5% zeigten einen komplexen Karyotyp.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,6 Monaten zeigte sich Zanubrutinib mit einer 24-Monats-PFS-Rate von 79,5% gegenüber 67,3% der Therapie mit Ibrutinib als signifikant überlegen (HR: 0,65; 95% CI: 0,49–0,86; p=0,0024). Der PFS-Vorteil zugunsten von Zanubrutinib wurde über alle untersuchten Subgruppen gesehen. Auch Patient*innen mit einer 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation profitierten signifikant besser von Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib (24-Monats-PFS: 77,6 vs. 55,7%; HR: 0,52; 95% CI: 0,30–0,88; p=0,0134). Ein Ansprechen wurde bei 86,2% der Patient*innen unter Zanubrutinib versus 75,1% unter Ibrutinib beobachtet (p=0,0007). Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) erreicht der Vorteil für Zanubrutinib nicht die statistische Signifikanzgrenze (HR: 0,76; 95% CI: 0,51–1,11).

Mit einer medianen Therapiedauer von 28,4 versus 24,3 Monaten wurden bei 67,3% versus 70,4% der Patient*innen unter Zanubrutinib bzw. Ibrutinib Nebenwirkungen von Grad 3–5 beobachtet. Schwere Nebenwirkungen traten bei 42,0% versus 50,0% der Patient*innen auf. Bei 12,3% versus 17,0% der Patient*innen führten Nebenwirkungen zu einer Dosisreduktion, bei 15,4% versus 22,2% zu einem Abbruch der Therapie. Die meisten Todesfälle waren Covid-19-assoziiert. Kardiale Nebenwirkungen traten bei 21,3% der Patient*innen unter Zanubrutinib versus 29,6% unter Ibrutinib auf, schwere kardiale Nebenwirkungen bei 1,9% versus 7,7% der Patient*innen. Kardiale Ereignisse führten bei 0,3% versus 4,3% der Patient*innen zu einem Abbruch der Studienmedikation. Fatale kardiale Ereignisse traten unter Zanubrutinib nicht auf und betrafen 6 Patient*innen (1,9%) im Ibrutinib-Arm. Vorhofflimmern kumulierte auf 5,2% (Zanubrutinib) versus 13,3% (Ibrutinib) (p=0,0004).