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Proof-of-concept für Inhibierung von MASP-3 mit OMS906
Bericht: Dr. Ine Schmale
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OMS906 inhibiert selektiv MASP-3. In einer Phase-I-Studie mit gesunden Probanden wurde OMS906 gut vertragen. Die Zwischenanalyse einer laufenden Phase-Ib-Studie mit therapienaiven PNH-Patient:innen bestätigt eine vielversprechende Wirksamkeit mit einer Normalisierung der Hämoglobinwerte bei der Mehrheit der Patient:innen.
Die klinische Präsentation der paroxsmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) wird von einer intravaskulären Hämolyse aufgrund einer Dysregulierung des Komplementsystems getrieben. Mit einer Blockierung des terminalen Komplements durch C5-Inhibitoren wird eine extravaskuläre Hämolyse induziert. Erfolgt aber eine proximale Inhibierung des alternativen Signalwegs, so kann die intravaskuläre Hämolyse blockiert und gleichzeitig die extravaskulären Hämolyse verhindert werden. MASP-3 ist der Hauptaktivator für den alternativen Signalweg und bietet eine neue Zielstruktur für die Behandlung der PNH.
Der selektive MASP-3-Inhibitor OMS906 kann subkutan oder intravenös appliziert werden. In der beim EHA präsentierten Phase-Ib-Studie hatten 10 Patient:innen ≥1 Dosis und 3 Patient:innen bereits 6 Dosen OMS906 in einer Dosierung von 5mg/kg subkutan erhalten. Geplant sind 13 Applikationen (q4w). Zu den Einschlusskriterien gehören ein Hämoglobinwert <10,5 g/dl und ein LDH-Wert >1,5 x ULN. Die Komplementär-Inhibitor-naiven PNH-Patient:innen mussten gegen Neisseria meningitidis geimpft sein. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Sicherheit und die Tolerabilität. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehört die Wirksamkeit mit Einfluss auf die Hämolyse und Anämie: Gemessen wurden die Änderung der Hämoglobin- und LDH-Spiegel, die absolute Retikulozytenzahl und die Erythrozyten-Transfusionslast.
Die Patient:innen waren durchschnittlich 42,3 und median 38,5 Jahre alt. Die Zeit seit Diagnosestellung lag bei durchschnittlich 3,2 und median 0,8 Jahren. 7 Patient:innen erhielten Erythrozytentransfusionen und 4 Patient:innen Steroide. Der Hämoglobinwert betrug bei Studienbeginn durchschnittlich 7,1 g/dl und median 7,2 g/dl, der LDH-Wert lag bei durchschnittlich 1.828 U/l und median 1.748 U/l. Die absolute Reticulozytenzahl betrug durchschnittlich 175 x 109/l und median 151 x 109/l.
Die Therapie mit OMS906 wurde gut vertragen. 2 Patient:innen berichteten Kopfschmerzen (alle Grad 2), 3 einen Juckreiz (alle Grad 1), bei 3 Patient:innen wurde eine erhöhte Thrombozytopenie (Grad 2, 3 und 4) festgestellt, bei 2 Patient:innen eine transiente Neutropenie (alle Grad 3) und bei 2 Patient:innen eine Reduktion der Neutrophilenzahl (Grad 2 und 3).
Mit Beginn der OMS906-Therapie wurde bei allen 10 Patient:innen eine Verbesserung der Hämoglobinspiegel ≥2 g/dl erreicht, bei allen außer 2 Patient:innen mit Myelodysplastischem Syndrom (MDS) bis zu einem Hämoglobinwert ≥12 g/dl. Es wurde ab Therapiebeginn bei keinem/keiner Patient:in eine Bluttransfusion notwendig. Die LDH-Spiegel (7/10 Patient:innen <1,5 ULN) und die absolute Retukulozytenzahl (9/10 Patient:innen) wurden auf Normwerte reduziert und die PNH-Klongröße wuchs über die Therapiezeit an.
Weitere Studien zum Wechsel von C5-Inhibitoren bei PNH-Patient:innen sowie Studien zur C3-Glumerolupathie sind in Vorbereitung.
Quelle
Karnebeda O et al. OMS906, a mannan-binding lectin-associated serine protease-3 (MASP-3) inhibitor, normalizes hemoglobin levels in treatment-naive PNH patients: Interim data from a proof-of-concept clinical trial. EHA 2023, Abstr. #LB2714
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