Akute Dekompensation und akut-auf-chronisches Leberversagen

Die akute Dekompensation (AD) stellt ein heterogenes Syndrom dar und ist ein einschneidendes Ereignis im klinischen Verlauf einer Leberzirrhose. Sie lässt sich in die stabile und instabile dekompensierte Zirrhose und das prä-akut-auf-chronische Leberversagen (prä-ACLF) unterteilen. Mit dem Auftreten von extra- und intrahepatischem Organversagen kann die AD in ein ACLF übergehen, das durch eine schwere systemische Inflammation und eine hohe Kurzzeitmortalität gekennzeichnet ist.

Die Leberzirrhose ist mit einer hohen Morbidität, einem signifikanten Verlust an gesunden Lebensjahren und mit hohen Kosten für das Gesundheitssystemassoziiert.^1–4 Die akute Dekompensation (AD) einer Leberzirrhose ist gekennzeichnet durch das Auftreten typischer Komplikationen wie Aszites, hepatischer Enzephalopathie (HE) oder gastrointestinaler Blutungen.⁵ Der Übergang von einem kompensierten Stadium in die dekompensierte Leberzirrhose ist für Patienten mit einer einschneidenden Reduktion der mittleren Überlebenszeit von 12 auf unter 2 Jahre verbunden.^6,7 Der weitere klinische Verlauf ist häufig von wiederholten Dekompensationsereignissen geprägt, wobei diese durch das Auftreten von intra- oder extrahepatischem Organversagen in ein akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLF) übergehen können.^8,9

Präzipitierende Faktoren der AD

In der Mehrzahl der Fälle können verantwortliche Auslöseereignisse für eine AD identifiziert werden, wie bakterielle Infektionen, alkoholische Hepatitis, gastrointestinale Blutungen oder eine toxische Enzephalopathie (Abb. 1).¹⁰ Interessanterweise ist nicht die Art des Triggers, sondern vielmehr die Anzahl von Auslösefaktoren mit einem kürzeren Überleben verbunden.¹⁰ Die frühe Identifikation von Triggern und Einleitung einer entsprechenden Therapie sind für die Prognose von Patienten mit AD und ACLF entscheidend, allerdings kann in bis zu 40% kein Auslöser nachgewiesen werden.⁸

Pathophysiologie

In den letzten Jahren konnten zahlreiche Studien zeigen, dass Patienten mit AD und insbesondere mit ACLF eine ausgeprägte systemische Inflammation (SI) aufweisen.^9,11–13 Diese stellt einen Schlüsselmechanismus im Voranschreiten der AD, in der Entwicklung von Organdysfunktionen und im Progress zum ACLF dar, wobei der Schweregrad der SI unmittelbar mit dem Gesamtüberleben der Patienten korreliert.^11,14 In der Genese der SI ist in den letzten Jahren zunehmend die Leber-Darm-Achse in den Fokus gerückt.^15–17 Der portalen Hypertension (PHT) kommt hierbei – neben ihrer klassisch-traditionellen Rolle in der Pathophysiologie der Zirrhose mit prähepatischer Stauung, Ausbildung portokavaler Anastomosen, Vasodilatation des splanchnischen Gefäßbettes, Reduktion des effektiven Blutvolumens, RAAS-Aktivierung etc. – eine weitere Schlüsselfunktion zu: als Treiber einer PHT-vermittelten Störung der epithelialen Darmbarrierefunktion.^18,19 Durch eine erhöhte Permeabilität der Darmbarriere kommt es zur sporadischen und wiederkehrenden Translokation von Bestandteilen des dysbiotischen Darmmikrobioms sowie assoziierter Metaboliten. Diese induzieren nicht nur eine systemische und hepatische Inflammation, sondern aggravieren auch die endotheliale und hepatozelluläre Dysfunktion und verstärken die Leberfibrosierung und damit wiederum die PHT.^15,19

Eine zunehmende SI führt im Verlauf der Dekompensation nicht nur zu einer systemischen metabolischen und mitochondrialen Dysfunktion, sondern trägt vermutlich auch direkt über immunpathologische Effekte zu peripheren Organdysfunktionen und der Entwicklung eines ACLF bei.^11,20,21

Klinische Verlaufsformen der AD

In der PREDICT-Studie konnte gezeigt werden, dass die AD kein Kontinuum, sondern vielmehr ein heterogenes Syndrom darstellt, das in unterschiedliche Verlaufsformen aufgetrennt werden kann.¹³Hospitalisierte Patienten mit AD zeigen am meisten eine stabile dekompensierte Zirrhose, die von einer niedrigen SI, einer geringeren Komplikationsrate und einer niedrigeren Mortalität gekennzeichnet ist. Deutlich davon abgrenzbar ist die instabile dekompensierte Zirrhose, die zwar mit einer höheren SI assoziiert ist, aber deren Progress hauptsächlich von der portalen Hypertension und ihren Komplikationen getrieben wird. Ein dritter Phänotyp wurde als prä-ACLF charakterisiert bei Patienten, die innerhalb von 90 Tagen ein ACLF entwickelten. Diese Patienten zeigten bereits bei der Indexhospitalisierung eine stark erhöhte SI mit rapidem Voranschreiten sowie eine deutlich erhöhte Kurzzeitmortalität.¹³ Es wird in den kommenden Jahren eine wichtige Herausforderung darstellen, klinische Tools zu entwickeln, um eine frühe Risikostratifizierung für AD-Patienten zu ermöglichen.

Das akut-auf-chronische Leberversagen (ACLF)

Das ACLF ist die schwerste Komplikation der AD und ein hochdynamisches Syndrom, das durch eine ausgeprägte SI und eine hohe Kurzzeitmortalität gekennzeichnet ist.^9,18 In der wegweisenden prospektiven CANONIC-Studie konnten die Kriterien des European Association for the Study of the Liver Chronic Liver Failure Consortium (EASL-CLIF) für die Definition des ACLF charakterisiert werden.^5,9 Zwar existiert bis heute keine global einheitliche Definition des ACLF, allerdings charakterisieren auch die amerikanische (NACSELD) und die asiatische (APASL) Fachgesellschaft das ACLF anhand von begleitendem Organversagen und SI.

Die EASL-CLIF-Kriterien definieren ein ACLF wie folgt:

• Isoliertes Nierenversagen (Serum-Kreatinin ≥2mg/dl)

• Einorganversagen in Kombination mit Nierendysfunktion (Serum-Kreatinin 1,5–1,9mg/dL) und/oder HE Grad I oder II

• Zwei- oder Mehrorganversagen

Tabelle 1 gibt eine Übersicht über die Klassifikation von Organversagen im ACLF.

Der Schweregrad des ACLF wiederum ist von der Anzahl der versagenden Organe abhängig (Tab. 2). In einer großangelegten epidemiologischen Metaanalyse konnte gezeigt werden, dass weltweit etwa jeder dritte Patient mit Hospitalisierung aufgrund einer AD bereits bei Aufnahme ein ACLF entsprechend den EASL-CLIF-Kriterien präsentiert.²² Die in dieser Metaanalyse ausgewerteten europäischen Kohorten ergaben eine ACLF-Prävalenz von 39% in Europa mit einer 90-Tage-Mortalität von 56%.²² Es zeigten sich weltweit allerdings deutliche regionale Unterschiede in Hinblick auf Ätiologien, Prävalenzen und Mortalitätsraten.^22,23 Die häufigste Ätiologie in Europa waren bakterielle Infektionen (47%), gefolgt von Alkoholkonsum (25%) und gastrointestinalen Blutungen (19%).

Therapie der AD und des ACLF

In der Therapie der AD steht die Behandlung der Zirrhose-assoziierten Komplikationen wie Hyponatriämie, hepatischer Enzephalopathie oder gastrointestinaler Blutungen im Vordergrund.

Für das ACLF existieren bis heute – trotz der hohen Mortalitätsraten – keine spezifischen Therapien.²⁴ Im klinischen Management des ACLF kommt der frühen Identifikation von Auslöseereignissen mit Einleitung einer adäquaten Therapie sowie einer supportiven und ggf. intensivmedizinischen Therapie von ACLF-assoziiertem Organversagen ein zentraler Stellenwert zu.^5,25

Die bakterielle Infektion stellt mit 30–64% den häufigsten Auslöser eines ACLF dar.^10,22,26 Es konnte gezeigt werden, dass bei nachgewiesener bakterieller Infektion und inadäquater Erstlinienantibiotikatherapie im ACLF die 90-Tage-Mortalität um >50% erhöht ist, weshalb eine breite antimikrobielle Initialtherapie unter Abdeckung lokaler multiresistenter Erreger-Spektren im ACLF dringend zu empfehlen ist.¹⁰ Die Therapie der schweren Alkoholhepatitis ist bis heute auf den Einsatz von Kortikosteroiden beschränkt, wobei bisher allerdings kein positiver Effekt auf den Langzeitverlauf nachgewiesen werden konnte. Die vor allem im asiatischen Raum dominierende Hepatitis-B-Virusinfektion, oder auch Virusreaktivierung, kann spezifisch antiviral behandelt werden.

Eine häufige Komplikation in der AD und das häufigste Organversagen im ACLF ist das akute Nierenversagen, das bei ausbleibendem Ansprechen auf eine Plasmaexpansion und klinischem Anhalt für ein hepatorenales Syndrom entsprechend der aktuellen Leitlinie mit Albumin und Terlipressin behandelt werden sollte.⁵ In schweren Verlaufsformen kann eine Dialysetherapie notwendig werden. Im Rahmen einer intensivmedizinischen Therapie bei refraktärem ACLF kann die Einleitung einer Katecholamintherapie oder sogar einer invasiven Beatmung notwendig werden.

Extrakorporale Leberunterstützungssysteme haben in randomisierten Studien keinen eindeutigen Überlebensvorteil im ACLF gezeigt.^27,28 Es kann allerdings angenommen werden, dass diesen in Zukunft als „bridgingtotransplant“ möglicherweise ein Stellenwert im Management des ACLF zukommen wird.²⁹

Die einzige definitive Therapie des ACLF stellt bis heute die Lebertransplantation dar.^30–32 Allerdings stellen Organknappheit auf der einen Seite und die strengen Richtlinien zur Zulassung der Listung zur Lebertransplantation, die zwingend eine dokumentierte sechsmonatige Alkoholabstinenz – auch bei einem hochakuten Syndrom wie dem ACLF mit häufig ethyltoxischem Hintergrund – voraussetzt, die Transplantationsmedizin vor große Herausforderungen.

Fazit

Insgesamt stellt das ACLF aufgrund seiner hohen 28-Tage-Mortalität und fehlender spezifischer Therapien für die hepatologische Intensivmedizin eine enorme Herausforderung dar. Es wird in Zukunft außerordentlicher Forschungsanstrengungen und einer zunehmenden Involvierung der Pharmaindustrie bedürfen, um das klinische Management des ACLF zu verbessern und Patienten eine bessere Perspektive bieten zu können.

Literatur: