Neuerungen in der Therapie der Hepatitis B und D

Die Therapie der Hepatitis B und der Hepatitis D stellt nach wie vor eine Herausforderung dar. Deshalb werden verschiedene neue Behandlungsansätze diskutiert und neue Medikamente in Studien untersucht.

Hepatitis B

Die Hepatitis B ist nach wie vor ein weltweites Problem. Einer aktuellen Modellberechnung zufolge gab es 2022 weltweit noch 259 Millionen Personen, die mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert waren, was einer Prävalenz von 3,2% entspricht und 2022 zu mehr als 860000 Todesfällen führte.¹ In der Schweiz gehen Schätzungen für das Jahr 2020 von etwa 62700 infizierten Personen aus.² Leider scheint die Zahl der Todesfälle im Zusammenhang mit HBV nicht abzunehmen. Wenn wir davon ausgehen, dass der Anteil der jedes Jahr neu diagnostizierten Fälle (~1100) sowie der Anteil der behandelten Patienten (~7%) konstant bleiben, könnten die Zahl der hepatozellulären Karzinome und die der Todesfälle im Zusammenhang mit HBV bis 2030 sogar noch um 21% bzw. 22% ansteigen.²

Therapie

Uns stehen aktuell hochwirksame Nukleosid-/Nukleotidanaloga (NA) zur Verfügung, die in der Lage sind, die Vermehrung des HBV zu verhindern, indem sie die Aktivität seiner reversen Transkriptase hemmen: Entecavir und Tenofovir, welches wiederum in Form von zwei Prodrugs, Tenofovir Disoproxil und Tenofovir Alafenamid, erhältlich ist.³ Diese Arzneimittel sind gut verträglich, mit sehr wenigen Kontraindikationen verbunden und führen trotz ihrer Anwendung als Monotherapie nur sehr selten zur Entstehung resistenter Virusstämme. Das Maximalziel der antiviralen Therapie ist die endgültige Elimination des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) aus dem Serum, da dieses der beste prädiktive serologische Marker für das Überleben ist.⁴ Leider wird dieses Ziel nur in einem sehr geringen Teil der Fälle erreicht,⁵ da das Virusgenom (in Form von Minichromosomen, d.h. nicht in das Genom des Wirts integriert) in den Zellkernen der Hepatozyten überdauert, wo es vor der Immunantwort des Wirts geschützt ist und nur darauf wartet, die Virusreplikation wieder aufzunehmen, sobald die NA-Therapie beendet wird. Aus diesem Grund müssen die aktuell verfügbaren antiviralen Therapien lebenslang angewendet werden, was mit Risiken hinsichtlich der Adhärenz verbunden ist. Somit besteht das realistische Ziel in diesem Fall schlicht in der dauerhaften Verhinderung der Vermehrung des Virus, gemessen an der Reduktion der zirkulierenden HBV-DNA, bis diese nicht mehr nachweisbar ist.³ Die Vor- und Nachteile der aktuell empfohlenen NA sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tab. 1: Profil der aktuell zur Hepatitis-B-Therapie empfohlenen Nukleosid-/Nukleotidanaloga (Entecavir, Tenofovir Disoproxil und Tenofovir Alafenamid)³

Neue Behandlungsansätze

Um die Krankheitslast im Zusammenhang mit der Hepatitis B zu verringern, sind zahlreiche Ansätze in Betracht zu ziehen, die von einem breiter angelegten, nicht mehr nur auf Risikofaktoren basierenden Screening⁶ bis hin zu einer Ausweitung der Behandlungsindikationen, z.B. auf Personen in einer frühen Phase des natürlichen Infektionsverlaufs,⁷ reichen. Ferner wurden verschiedene Wege untersucht, um eine höhere Viruseliminationsrate zu erzielen. Vor einigen Jahren wurde vorgeschlagen, sich die antivirale Immunantwort zunutze zu machen, die bei einem plötzlichen Absetzen der NA zu beobachten ist (auch bezeichnet als «shaking the immunological tree»).⁸ Dieser Ansatz ist jedoch fragwürdig, da ein nicht zu vernachlässigendes Risiko für die Entwicklung einer akuten Leberinsuffizienz besteht, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose.⁹ In europäischen Empfehlungen wurden diesbezüglich sehr strenge Kriterien definiert.³ Ein zweiter Ansatz, der kürzlich von einigen asiatischen Autoren ins Gespräch gebracht wurde, sieht vor, nach dauerhafter (d.h. über mindestens ein Jahr) Suppression der HBV-DNA durch NA die Therapie um die Gabe von pegyliertem Interferon alpha (pegIFNα) über 48Wochen zu ergänzen.¹⁰ Die Autoren berichteten bei 10,1% der mit diesem Protokoll behandelten Patienten von einer HBsAg-Elimination; in der Kontrollgruppe, die kein INF erhielt, lag der Anteil bei 0% und unter den Patienten, bei denen die Therapie von den NA auf eine INF-Monotherapie umgestellt wurde, bei 7,8%.¹⁰ Diese Resultate sind als eher bescheiden einzustufen, insbesondere in Anbetracht der schlechten Verträglichkeit von pegIFNα.

Ein dritter Ansatz sieht vor, die derzeitigen Therapien um neue Wirkstoffe mit potenter antiviraler Wirkung zu erweitern.¹¹ Zahlreiche Wirkstoffe, die sich gegen verschiedene Phasen des HBV-Replikationszyklus richten, befinden sich derzeit in der Entwicklung, u.a. Entry-Inhibitoren, Kapsid-Inhibitoren sowie Stoffe, die die Produktion verschiedener Virusproteine oder auch die Freisetzung infektiöser Partikel hemmen.

Andere Ansätze zielen auf die Stimulation der angeborenen bzw. adaptiven Immunantwort des Wirts ab, etwa durch Modulation der hemmenden Wirkung bestimmter Faktoren wie PD-1 oder PD-L1 (gesammelt als «Immuncheckpoint-Inhibitoren» bezeichnet). Dies gilt zum Beispiel für Envafolimab, das aus molekularer Sicht ein chimärer human-kamelider Nanoantikörper bzw. Einzeldomänen-AK ist, der aus einem Dimer der variablen Region der Schwerkette (VH-Fc) besteht, bei dem die variable Region der Leichtkette (VL) jedoch entfernt wurde und dessen molekulare Masse im Vergleich zu einem vollständigen monoklonalen AK deshalb geringer ist. Envafolimab bindet an die gleiche Domäne von PD-L1 wie sein Ligand PD-1 und ist bereits für die Behandlung bestimmter solider Tumoren zugelassen. Es wird einmal alle zwei Wochen subkutan injiziert und wurde in einer Phase-IIb-Studie, deren Zwischenergebnisse trotz der geringen Patientenzahl ein gewisses Interesse erregt haben, in Kombination mit oralen, gegen die reverse Transkriptase gerichteten Analoga untersucht.¹² Die Ergebnisse zeigten, dass bei 3 von 16 Patienten (19%), die mit der Kombination behandelt wurden, eine HBsAg-Elimination erreicht wurde; in der Kontrollgruppe lag der Wert bei 0%. Es ist jedoch anzumerken, dass diese Ergebnisse bei Patienten mit einem eher niedrigen HBsAg-Ausgangsspiegel (<500IU/ml) erzielt wurden und deshalb nur schwer zu verallgemeinern sind. Zudem war die Wirkung auf den HBsAg-Spiegel in etwa zwei Dritteln der Fälle mit einem ALAT-Anstieg verbunden, was bei Patienten mit fortgeschrittener Leberfibrose oder Zirrhose zu Sicherheitsbedenken führen könnte.

Interessante Ergebnisse wurden auch mit der Anwendung des gegen alle HBV-Messenger-RNA gerichteten Antisense-Oligonukleotids Bepirovirsen in Kombination mit NA¹³ oder mit NA und zusätzlich dem Viruskapsid-Inhibitor JNJ-6379¹⁴ erzielt. In der ersten Studie wurde das primäre Ziel (24 Wochen nach Ende der mindestens 24-wöchigen Behandlung mit Bepirovirsen HBsAg nicht nachweisbar und HBV-DNA nicht quantifizierbar) bei 9–10% der Patienten erreicht; in der Kontrollgruppe, die lediglich NA erhielt, lag der Wert bei 0%.¹³ Mit den Tripelkombinationstherapien wurden sehr starke Reduktionen des HBsAg-Spiegels erzielt, etwas überraschend führte dies jedoch in keinem der Fälle zur Elimination des Virus.¹⁴ Insgesamt sind die Ergebnisse dieser Studien eher durchwachsen und zeigen den Bedarf an der Erforschung anderer therapeutischer Strategien auf. Zum jetzigen Zeitpunkt ist es deshalb schwierig vorherzusagen, wann Therapien zur Verfügung stehen könnten, die potenter sind als die aktuell verfügbaren.

Hepatitis D

Die Hepatitis D wird durch das Hepatitis-D- bzw. -Delta-Virus (HDV) hervorgerufen und muss bei allen HBsAg-positiven Personen, unabhängig davon, ob eine akute oder chronische Hepatitis besteht, in Betracht gezogen werden, da HDV ein defektes Virus ist, das auf eine gleichzeitige Infektion mit HBV angewiesen ist, dessen Hülle es benötigt, um seinen Lebenszyklus zu vollenden. Das HDV dringt in die Hepatozyten ein, indem es über das HBsAg an das Natriumtaurocholat-kotransportierende Polypeptid bindet – den gleichen Rezeptor, den auch das HBV nutzt. Das HDV-Genom besteht aus einem einzelsträngigen RNA-Ring mit negativer Polarität, der für seine Replikation auf die RNA-Polymerasen des Wirts zurückgreift und lediglich für ein Strukturprotein, das Hepatitis-D-Antigen (HDAg), kodiert. Die Diagnostik beinhaltet die Untersuchung auf AK gegen HDAg (Anti-HDV-AK) und die Bestätigung der aktiven Infektion durch den Nachweis zirkulierender HDV-RNA. Da das HDV eine schwerere Lebererkrankung verursacht als das HBV, sind verstärkte Sensibilisierungs- und Screeningmassnahmen erforderlich, um die Diagnostik zu verbessern.¹⁵

Bezüglich der Hepatitis D sind zwei Aspekte erwähnenswert. Zunächst einmal ist die genaue Krankheitslast der Hepatitis D weder auf globalem Niveau noch für die Schweiz bekannt. Die epidemiologischen Daten sind wenig zuverlässig, stammen sie doch aus veralteten, wenig repräsentativen Studien und wurden teils mit unzureichenden diagnostischen Tests erhoben. Die offiziell von der WHO verzeichnete globale Prävalenz beläuft sich auf rund 5% der HBsAg-positiven Personen (etwa 15 Mio. infizierte Personen weltweit),¹⁶ doch die veröffentlichten Schätzungen weisen eine erhebliche Variabilität auf.¹⁵ Ausgehend von den veröffentlichten Studien^17–21 und den von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie des Universitätsspitals Genf erhobenen Daten wird in der Schweiz von einer Prävalenz zwischen 6% und 8% der Personen ausgegangen, die HBsAg-positiv sind (Tab. 2), aber negativ auf AK gegen das HI-Virus;^17–19,21 bei HIV-infizierten Personen könnte der Prozentsatz doppelt so hoch sein.²⁰ Ein Grund für die geringe Zuverlässigkeit der offiziellen Zahlen ist, dass kein systematisches Screening auf die Infektion durchgeführt wird. Eine aktuelle spanische Studie ergab, dass durch die Einführung eines automatischen Screenings auf Anti-HDV-AK bei allen positiv auf HBsAg getesteten Personen fünfmal mehr HDV-infizierte Personen identifiziert werden konnten.²² Vor Einführung dieser Massnahme wurde in der Studie eine Screeningrate von gerade einmal ~8% verzeichnet.

Tab. 2: Daten zur Prävalenz von Anti-HDV-Antikörpern bei HBsAg-positiven Personen in der Schweiz

Therapie

Wie bei der Hepatitis B besteht auch bei der Hepatitis D das Ziel der Behandlung in der Elimination des HBsAg. Das historisch zu diesem Zweck am häufigsten eingesetzte Medikament ist pegIFNα, das in der Regel über 48 Wochen subkutan injiziert wird,³ mit dem es aber dennoch fast nie gelingt, beide Infektionen (HDV und HBV) zu beseitigen.²³ Ein realistischeres Ziel besteht in der Erreichung einer dauerhaften Suppression der Virusreplikation; der üblicherweise zur Überprüfung dieses Ziels eingesetzte Marker ist die fehlende Nachweisbarkeit von RNA mindestens 6 Monate nach Ende der Behandlung mit pegIFNα, die durchschnittlich in 29% der behandelten Fälle zu beobachten ist.²³ Auch wenn bei manchen Patienten auch nach diesem Zeitpunkt noch Virus-RNA in schwacher Konzentration nachgewiesen werden kann, was darauf hinweist, dass das Virus nicht endgültig beseitigt wurde, ist die Prognose besser als bei unbehandelten Kontrollpersonen oder Personen, bei denen dieses Ziel nicht erreicht wurde, wie sich in einer Reduktion des Fortschreitens der Lebererkrankung zeigt.²⁴

Die NA, die die HBV-Replikation hemmen, sind in Bezug auf die Hemmung der HDV-Replikation unwirksam. In letzter Zeit wurden jedoch mehrere neue Medikamente entwickelt, die vielversprechende Kandidaten für die Hepatitis-D-Therapie sein könnten. Sie richten sich nicht direkt gegen das Virus, sondern gegen zelluläre Faktoren, die es für seinen Lebenszyklus benötigt.

Neue Behandlungsansätze

Bulevirtid ist ein Lipopeptid zur subkutanen Injektion, das die Bindung von HDV an seinen Rezeptor hemmt und auf diese Weise das Eindringen des Virus in die Hepatozyten verhindert.²⁵ Auf Grundlage von Phase-II-Studien hat die EMA 2020 eine bedingte Zulassung für Bulevirtid als Monotherapie zur Behandlung der chronischen Hepatitis D erteilt. Die Bulevirtid-Monotherapie hat sich in klinischen Studien mit Blick auf die Reduktion der HDV-RNA- und der ALAT-Spiegel als sicher und wirksam erwiesen, doch ihre Wirkung auf den HBsAg-Spiegel ist vernachlässigbar. Wird Bulevirtid mit pegIFNα kombiniert, kann häufiger eine Reduktion des HBsAg-Spiegels erreicht werden. Das Ansprechen auf Bulevirtid und die Sicherheit bei kompensierter Lebererkrankung wurden in Real-World-Studien reproduziert, doch die optimale Dosis und Dauer sowie die Sicherheit und die Dauer des Ansprechens in der Langzeittherapie wurden nicht ermittelt. In der Schweiz ist Bulevirtid ausschliesslich für den «compassionate use» bei Patienten mit kompensierter Zirrhose mit einem Child-Pugh-Score von 6 erhältlich. Fachärzte mit nachgewiesener Erfahrung im Bereich der Virushepatitis können den Pharmareferenten von Gilead Sciences kontaktieren, um weitere Informationen zu erhalten.

Lonafarnib, ein Inhibitor der zellulären Farnesyltransferase, hemmt die Assemblierung des HDV-Virions.²⁵ In klinischen Phase-II-Studien reduzierte es die HDV-RNA-Spiegel, wobei die Wirkung bei Kombination mit pegIFNα ausgeprägter war.²⁶ Es wird in Kombination mit Ritonavir angewendet, um dessen erforderliche Dosis zu reduzieren und so die Verträglichkeit zu verbessern, da es mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen verbunden ist.

Phase-III-Studien zu diesen beiden Arzneimitteln laufen aktuell und Ergebnisse werden im Sommer erwartet. Trotzdem ist die Pipeline an Arzneimitteln, die im Moment gegen HDV entwickelt werden, sehr spärlich. Ein drittes Arzneimittel, das die Assemblierung des Virions hemmt, hat sich ebenfalls bewährt, allerdings nur bei einem sehr kleinen Patientenkollektiv.²⁷ Angesichts der Schwere der Hepatitis D auf globaler Ebene wäre ein verstärktes Interesse seitens der Industrie deshalb wünschenswert.