Mehr Fokus auf schmerzhafte Einschränkungen und Fatigue

Aus der Sicht von Menschen mit Rheuma und muskuloskelettalen Erkrankungen (RMDs) sind Fatigue und Schmerz die Symptome, die am stärksten belasten, dennoch unterliegen beide einem Wahrnehmungsdefizit bei der Therapieplanung, so das Fazit einer Session beim EULAR 2024 in Wien. Doch zu wenig Sichtbarkeit, die subjektive Natur der Symptome sowie „Underreporting“ und Kommunikationsprobleme können überwunden werden.

Geschwollene Gelenke und Akute-Phase-Reaktion stünden oft im Fokus, wenn die Aktivität rheumatischer und muskuloskelettaler Erkrankungen beurteilt wird, erklärte Prof. Dr. Astrid van Tubergen, Maastricht, Niederlande, bei ihrem Vortrag am EULAR. Jedoch seien nur 26% der Patientinnen und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) mit ihrer Behandlung zufrieden.¹ Zu den Symptomen mit dem größten Einfluss auf die Lebensqualität zählten in einer US-amerikanischen Studie Fatigue (82%) und Schmerz (76%) – trotz Biologikatherapie. In einem niederländischen Survey der nationalen Patientenvereinigung erwiesen sich Fatigue und Krafteinteilung (67%) sowie der Umgang mit Schmerzen (41%) als hoch problematisch, und zwar für Betroffene mit entzündlichen wie nichtentzündlichen Erkrankungen gleichermaßen.²

Behandle die Krankheit besser und die Symptome verschwinden?

Tatsächlich lasse sich diese intuitive Verknüpfung mit der Grunderkrankung RA für das komplexe und subjektive Symptom Fatigue nicht verifizieren, betonte van Tubergen. Zwar gebe es Assoziationen zwischen RA-Aktivität und Fatigue, doch seien sie schwach und in manchen Studien inkonsistent. So litten in einer dänischen Querschnittstudie 61% der Menschen mit RA/Psoriasisarthritis (PsA)/Spondyloarthritis (SpA) trotz geringer Krankheitsaktivität an Fatigue. In einer niederländischen Studie galt dies für 43% der Betroffenen mit früher RA trotz engmaschiger Krankheitskontrolle über ein Jahr.^3–5

Schmerz: immer eine persönliche Erfahrung

Definitionsgemäß sei Schmerz eine sensorische oder emotionale Erfahrung, die mit einem tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschaden verknüpft ist oder dieser ähnelt, erklärte van Tubergen. Schmerz werde in unterschiedlichem Maße durch biologische, psychologische und soziale Faktoren geprägt.⁶ Man unterscheide nozizeptive von neuropathischen Schmerzen bzw. Schmerzen, die gleichzeitig und abwechselnd auftreten könnten.

Ähnlich wie Fatigue blieben Schmerzen bei vielen Menschen mit RMDs auch in Remissionsphasen mindestens teilweise bestehen. Das galt etwa für 70% der RA-Patientinnen und -Patienten in einer niederländischen Studie mit moderater Krankheitsaktivität sowie für 30% jener mit geringer Entzündung trotz optimaler Behandlung. Dies lege nahe, dass nichtentzündliche und zentrale Sensibilisierungsmechanismen daran beteiligt sind.^7,8

Während die Fibromyalgieprävalenz in der Allgemeinbevölkerung bei 1,8% liege, erreiche sie bei Menschen mit RA 21%, bei schwer zu behandelnden sogar 38%. Diese Schmerzen entwickelten sich bereits innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose der rheumatischen Erkrankung, und ihr Auftreten entziehe sich einer Prognose durch objektive Parameter wie Erythrozytensedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP) oder Swollen Joint Count (SJC).^9–11

Anhand der langfristigen Beobachtung von Menschen, die sich zwischen 1993 und 2015 erstmals wegen einer RA vorgestellt hatten, zeigte van Tubergen, dass die Entzündungsschwere im Lauf der Jahre zurückging (CRP, 68 Tender Joint Count [TJC], 66 SJC). Allerdings nahmen Morgensteifigkeit, Krankheitsaktivität, Schmerz und Fatigue (visuelle Analogskala [VAS]) zu – auch nach Bereinigung um Variablen wie medikamentöse Versorgung.¹²

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Fatigue und Schmerz werden unterschätzt

Der unzureichenden Wahrnehmung von Fatigue und Schmerz zugunsten besser sichtbarer Symptome müsse entgegengetreten werden, forderte van Tubergen, denn sie hätten weitreichende Folgen:

• Sie beeinflussen körperliche, emotionale und soziale Aspekte der Lebensqualität.

• Die mentale Gesundheit leidet: Es drohen Angst, Depression, Isolation.

• Produktivität und Funktion im Alltag gehen zurück.

• Die Krankheitsaktivität wird überschätzt und die Therapie unangemessen eskaliert oder abgebrochen.

• Die Belastung für das Gesundheitssystem und die Kosten für die Gesellschaft steigen.^13–16

• Geeignete Maßnahmen zur Einschätzung von Schmerz und Fatigue sind laut van Tubergen:

• Ausbildung bezüglich der Prävalenz und Bedeutung von Fatigue und Schmerz

• Offene Kommunikation zwischen Gesundheitsprofis und Betroffenen

• Einführung von Werkzeugen für ein umfassendes Symptom-Assessment in der klinischen Praxis

• Mögliche Integration von Fatigue und Schmerz als Vitalkomponenten für Krankheitsaktivität und Therapieansprechen

• Einsatz bereits bekannter Patient Related Outcomes Measures (PROMs) wie numerischer Rating-Skalen von 0–10. Sobald klar sei, dass eine Patientin oder ein Patient an Schmerz oder Fatigue leidet, lohne es sich, diese und den Umgang mit ihnen näher zu bestimmen. Ein darauf fußender individueller Therapieplan könne neben einer medikamentösen Versorgung auch Schulung, Physiotherapie oder kognitive Verhaltenstherapie umfassen.^17,18

Bei RMDs fehlt die Präzision in der Schmerztherapie

Rheumabedingte Schmerzen würden traditionell eher als nozizeptiv klassifiziert, also als Folge einer akuten Entzündung oder Verletzung, erklärte Yvonne Lee, Las Vegas, USA, zu Beginn ihres Vortrags. Dieses Konzept sei jedoch nicht stimmig, denn es ließen sich drei Patienten-Cluster unterscheiden, bei denen Entzündung und Verletzung unterschiedlich mit der Schmerzintensität korrelierten. So könnte bei geringer Entzündungsaktivität (Gelenkschwellung, Entzündungsmarker) ein geringes Niveau von Schmerzen, Fatigue, Angst, Depressionen und Schlafstörungen vorliegen – oder auch ein hohes. Ebenso gäbe es Betroffene mit niedrigem Entzündungslevel und ebenfalls geringer Ausprägung von Schmerz und Fatigue.¹⁹

Verbildliche man das Verhältnis zwischen Schmerzstimulus (x-Achse) und Schmerzwahrnehmung (y-Achse) grafisch, dann folge bei normaler Schmerzwahrnehmung die gefühlte Schmerzintensität der Stärke des Stimulus, so Lee.²⁰ Bei noziplastischer Schmerzverarbeitung verschiebe sich die Kurve aber insgesamt nach links, die Schmerzwahrnehmung sei also stärker. Dann seien Reize schmerzhaft, die es zuvor nicht waren (Allodynie), und schwache Stimuli provozieren eine starke Schmerzwahrnehmung (Hyperalgesie). Die RA-Therapie beispielsweise adressiere mit Zielen wie TNFα oder IL-6-Entzündungen gut und zielgenau. In der Schmerztherapie bei RMDs fehle bisher die Präzision, die sich an den verschiedenen Patientengruppen und Schmerzformen orientieren müsste, so Lee.

Neuroplastischer Schmerz: zentraloder peripher?

Klassischerweise gehe man davon aus, dass bei neuroplastischen Schmerzen die Wahrnehmungsregulation in Gehirn und Rückenmark abweichend verläuft und zu einer zentralen Sensibilisierung führt. Die zentrale Sensibilisierung lasse sich grob in zwei Endophänotypen unterteilen. Beim sogenannten Bottom-up-Prozess stimulierten peripher ansetzende Faktoren (z.B. Gelenkentzündung) eine verstärkte Schmerzwahrnehmung in den aufsteigenden Pfaden. Werde dieser nozizeptive Stimulus entfernt, könne sich die Schmerzwahrnehmung verringern. Dieser Mechanismus gelte als die treibende Kraft hinter einer sekundären Fibromyalgie und werde mittels zeitlicher Summation gemessen. Darüber hinaus gebe es Top-down-Prozesse, also absteigende Pfade. Sie seien vorwiegend inhibitorisch und würden durch genetische Faktoren, frühere Erfahrungen, Emotionen, Stimmung und Erwartungen moduliert. Die Messung erfolge hier über konditionierte Schmerzmodulation. Fällt der nozizeptive Stimulus weg, bleibe die Sensibilisierung dennoch erhalten. Diese Mechanismen seien vermutlich verantwortlich für die primäre Fibromyalgie.

Tatsächlich gebe es jedoch auch eine periphere Sensibilisierung, bei der die Nozizeptor-Endigungen involviert seien und die sich eher lokal auswirke, so Lee. Einen potenziellen Mechanismus hierfür zeigte eine aktuelle Studie an den synovialen Fibroblasten von Menschen mit RA: Forschende fanden hier 815 Gene, deren veränderte Expression mit der berichteten Schmerzwahrnehmung korrelierte, obwohl sich bei den Betroffenen nur eine geringe Entzündungsaktivität in der Synovialflüssigkeit nachweisen ließ. Der Überstand aus der Zellkultur dieser Fibroblasten verstärkte bei Applikation auf Nervenendigungen deren Aussprossen. Das Protein Netrin 4, das von Fibroblasten sezerniert wird, hatte dieselbe Wirkung.²¹

Schmerz plus Symptomschwere messen: Fibromyalgia Survey Scale

Um eine Mechanismus-basierte Schmerztherapie zu erreichen, müsse man also den noziplastischen Schmerz messen. Es gehe darum zu bestimmen, ob der noziplastische Schmerz zumindest teilweise lokal, aber weit ausgedehnt ist, und darum, nozizeptive und neuropathische Ursachen auszuschließen. Dies sei anspruchsvoll im klinischen Alltag, könne jedoch entsprechend einem Algorithmus abgeklärt werden.^22,23

Die Fibromyalgie sei der Prototyp des noziplastischen Schmerzes, führte Lee aus. Deren Definition habe sich im Laufe der letzten 30 Jahre mehrfach gewandelt. Alle Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) basierten jedoch auf dem Widespread Pain Index (WPI; 0–19 Punkte) und dem Symptom Severity Score (SSS; 0–12 Punkte). Sie ließen sich zur Fibromyalgia Survey Scale (FSS; 0–31 Punkte) kombinieren, einem kontinuierlichen Maßstab, der linear mit der klinischen Entwicklung korreliere, also mit Funktion, Depression, Schmerz.^24–26 Anhand der FSS ließen sich das Erreichen von DAS 28 sowie die Fortführung einer bestehenden Glukokortikoidtherapie drei Monate nach dem Start einer (neuen) DMARD-Therapie vorhersagen. So hätten 93% der Untersuchten mit sehr hohem FSS-Score (>15) nach dem DMARD-Start oder -Wechsel weiterhin Kortikosteroide benötigt, jedoch nur 50% jener mit einem niedrigen Score (0–7).^27,28

Mechanismus-basierte vs. aktuelleSchmerztherapie

Die aktuelle Schmerztherapie sei tatsächlich nicht sehr erfolgreich, bemängelte Lee. Würde man die Schmerzmechanismen besser kennen, könnte man – so die Theorie – besser eingreifen.

• Gabapentinoide könnten also theoretisch besser für Formen der Fazilitation, also aufsteigende Pfade, geeignet sein.

• Das zugrundeliegende Problem zu behandeln sei möglicherweise effektiver, als den peripheren Stimulus zu beseitigen.

• Trizyklische Antidepressiva sowie Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) könnten schmerzhemmende Prozesse verstärken, von denen man annehme, dass sie durch Serotonin und Dopamin moduliert werden.

• Bisher sei die Datenlage im Zusammenhang mit rheumatischen Erkrankungen allerdings eher schwach.²⁹

Lees eigene Gruppe untersuchte in einer Cross-over-Studie die Wirkung des SNRI Milnacipran auf Schmerzen bei Menschen mit RA (Schmerzintensität ≥4 von 10; ≥5 Körperbereiche). In der gesamten Studienkohorte zeigte sich kein signifikanter Effekt auf die Schmerzintensität. Allerdings senkte Milnacipran die Druckschmerz-Schwelle gegenüber Placebo signifikant und wirkte in der Subgruppe mit minimalen Entzündungswerten und einem SJC ≤1 signifikant besser. Es sei also wichtig, Schmerzen bei RA korrekt zu phänotypisieren, betonte Lee.³⁰

Potenzielle zukünftige Therapieansätze

Die Datenlage hinsichtlich der Effektivität von Antikonvulsiva sei bisher schwach. Einige Post-hoc-Analysen aus Studien mit JAK-Inhibitoren legten aber nahe, dass diese Schmerzen bei Menschen mit RA erfolgreicher beeinflussen könnten als andere Biologika, insbesondere TNFs. So habe sich zeigen lassen, dass Methotrexat-Non-Responder von Baricitinib hinsichtlich der Schmerzreduktion mehr profitieren als von Adalimumab (jeweils plus Methotrexat [MTX]). Dabei werde die Baricitinib-Wirkung vermutlich überwiegend auf nichtentzündlichem Weg vermittelt.^31,32 Der Vergleich oraler Strategien mit Tofacitinib (mono/plus MTX) und Adalimumab (plus MTX) habe dagegen keine signifikanten Unterschiede erbracht.³³ Es seien in diesem Bereich also noch viele Fragen offen.

Quelle:

Literatur: