Ein Kurzflug durch die Gegenwart und die mögliche Zukunft der Lipidlandschaft

In den prachtvollen Räumlichkeiten der Wiener Hofburg beleuchteten am diesjährigen Wiener Kongress Kardiologie gleich mehrere Beiträge und Fallpräsentationen die aktuellste Wissenschaft und Praxis der Lipidtherapie. Anspruch dieses Artikels ist es, ausgewählte Themen aus Gegenwart und (möglicher) Zukunft der Lipidpraxis aufzubereiten und zusammenzufassen.

Wo stehen wir in der Gegenwart der Lipidtherapie?

Zielwerte

Einen europäischen Überblick zur Frage ob denn Zielwerte in der Lipidtherapie erreicht werden, erlaubt der Santorini-Trial.¹ Die ernüchternde Botschaft der Studie aus den Jahren 2020/21 ist, dass nur circa jeder Fünfte des untersuchten Hoch- und Höchstrisikokollektivs die Zielwerte des LDL-Cholesterins (LDL-C) der ESC-Leitlinie aus dem Jahr 2019 erreicht.² Die Bewertung des Datensatzes erlaubt jedoch auch eine positive Botschaft, nämlich dass mit Kombinationstherapien wesentlich häufiger die Zielwerte erreicht werden konnten und somit die Kombination von Wirkstoffen (z.B. hochpotentes Statin und Ezetimib) ein wirksames und effizientes Tool darstellt.¹ Der Blick auf die 310 Teilnehmer aus Österreich stimmt mit 26% unter Kombinationstherapie zwar zuversichtlich, jedoch besteht mit ebenso 26% der Teilnehmer ohne jede Therapie noch erhebliches Verbesserungspotenzial beim Management von Hochrisikopatienten.

Guidelines

Auch in diesem Sinne wurden die Empfehlungen zur Lipidtherapie der kürzlich erschienenen Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum akuten Koronarsyndrom (ACS) deutlich aufgewertet.³ Statine und deren Kombination mit Ezetimib bleiben der Grundstein der Lipidtherapie beim ACS, wobei möglichst potente Substanzen (Atorvastatin, Rosuvastatin) in maximal verträglichen Dosierungen zu bevorzugen sind. Für Patienten, welche mit Statin und Ezetimib den LDL-C-Zielwert von <55mg/dl (und der mindestens 50%igen Reduktion gegenüber dem Ausgangs-LDL-C-Wert) nicht erreichen, sieht die Leitlinie eine Therapieerweiterung um einen PCSK-9-Inhibitor noch vor der Entlassung aus der Spitalsbehandlung vor.

Zusammenfassend lässt sich also der bekannte Leitspruch der Lipidtherapie „the lower the better” um den Anhang „the sooner the better” ergänzen.^2–6

Bempedoinsäure

Als neue orale Option erlangt das Prodrug Bempedoinsäure zunehmende Bekanntheit und Beliebtheit. Die Substanz hemmt ähnlich den Statinen die hepatozelluläre Cholesterinsynthese und vermittelt somit eine LDL-C-Reduktion um circa 20%. Als Prodrug muss die Substanz nach der Einnahme durch ein Enzym in die aktive Wirksubstanz umgesetzt werden. Da die Substanz in Muskelzellen nicht aktiviert wird, weil das aktivierende Enzym in Muskelzellen nicht exprimiert wird, ist von einem niedrigeren Myalgie- und Myopathierisiko auszugehen. In dem im Frühjahr 2023 publizierten großen Outcome-Trial CLEAR⁷ in einer Statin-intoleranten Population ließ sich neben besagter LDL-C-Reduktion auch eine Reduktion der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse (4-Punkt-MACE) um 13% nachweisen. Insbesondere zeigte sich dieser Effekt auch in der Primärpräventionsgruppe, ohne Hinweise auf ein durch den Einsatz von Bempedoinsäure erhöhtes Diabetesrisiko.⁸ Vorsicht ist bei der Anamnese einer Gichterkrankung bzw. einer Hyperurikämie sowie cholestatischer Erkrankungen geboten.⁷ Orale Kombinationen sind mit Ezetimib und/oder Statinen möglich.

Inclisiran

Als „small interfering RNA“ (siRNA) ist die Stärke dieses halbjährlich subkutan zu applizierenden, leberspezifischen Inhibitors der PCSK-9-Synthese eine stabile, lang anhaltende LDL-C-Reduktion um circa 50%.⁹ Auch wenn die Auswertung von gesammelten kardiovaskulären Endpunkten aus den als Sicherheitsdaten der Phase-II/III-Studien ORION-9, -10 und -11¹⁰ bereits zuversichtlich stimmt, sind die definitiven Daten von zwei großen Outcome-Trials (VICTORION-2-Prevent¹¹ und ORION-4¹²) noch ausständig.

Triglyzeride

Trotz einer Triglyzeridreduktion um 26% gelang es dem neuartigen Fibrat Pemafibrat nicht, in einer großen, prospektiven Studie eine Reduktion kardiovaskulärer Endpunkte durch Fibrate zu erzielen. Somit schließt sich mit der PROMINENT-Studie¹³ ein weiteres Fibrat-Kapitel im makrovaskulären Sektor. Was noch offen bleibt, sind mögliche Vorteile durch Fibrate auf mikrovaskulärer Ebene.

Erinnern kann man sich an dieser Stelle an den bereits im Jahr 2019 publizierten REDUCE-IT-Trial¹⁴, in welchem mit Icosapent-Ethyl eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos um 25% erzielt werden konnte, bei einer Triglyzeridsenkung von 18% und nur unwesentlichen Effekten auf LDL-C und ApoB. Icosapent-Ethyl ist von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) für die Reduktion der Zahl kardiovaskulärer Ereignisse bei Statin-behandelten Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko und Triglyzeriden >150 mg/dl zugelassen.¹⁵ Das Produkt ist nun auch in Österreich verfügbar, die Herstellerfirma wird bezüglich Kostenübernahme mit den Sozialversicherungsträgern in Verhandlungen treten.

Lipoprotein(a)

Mit dem Wissen um die Kausalität in der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen und mit seiner Rolle als Angriffspunkt eines vielversprechenden Therapieansatzes erregt das Lipoprotein(a), kurz Lp(a), zunehmend sowohl klinisches als auch wissenschaftliches Interesse.^16,17 Mit zwei hocheffizienten Substanzen zur Lp(a)-Senkung in großen Endpunktstudien – HORIZON^18,19 für Pelacarsen und OCEAN(a)^20,21 für Olpasiran – befindet sich die medikamentöse Lp(a)-Senkung am Wendepunkt zwischen Gegenwart und Zukunft. Unabhängig von Bestrebungen zur Lp(a)-Senkung muss die Kontrolle aller Risikofaktoren dennoch Basis jeder Therapie bleiben. Zur oft schwierigen Bewertung des Lp(a)-vermittelten Risikos empfiehlt sich die Plattform http://lpaclinicalguidance.com,²² welche zusätzlich auch die Modifizierbarkeit des Risikos durch stringentes Risikomanagement grafisch darstellt.

Welche Wege könnten in die Zukunft führen?

„One and done“

Lässt sich mit einer einmalig verabreichten Therapie eine anhaltende LDL-C-Senkung erreichen? Mittels Base-Editing gelang es einer australischen Gruppe, die Frage in einem Modell an Affen mit „Ja“ zu beantworten.²³ Erste Daten beim Menschen werden bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie derzeit generiert.²⁴

Oraler PCSK-9-Inhibitor

Während bis dato alle Therapieoptionen auf dem PCSK-9-Pathway subkutan zu verabreichen sind, wird die Substanz MK-0616 möglicherweise auch auf dem oralen Weg eine effektive zusätzliche Option zur LDL-C-Senkung eröffnen.^25,26

CETP-Inhibitoren

Von der HDL-C-Steigerung hin zur LDL-C-Senkung – ein Paradigmenwechsel, der die Gruppe der CETP-Inhibitoren nun vielleicht doch in die Zukunft führt:^27,28 Mit der neuen Substanz Obicetrapib ließ sich in Phase-II-Studien neben einer deutlichen HDL-C-Erhöhung auch eine signifikante Reduktion von LDL-C und ApoB zeigen, bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.^29–31 Auch bei dieser Substanz stellt sich aktuell die Frage nach der Wirksamkeit in Bezug auf klinische Endpunkte.³²

Frauengesundheit

Mit einem Positionspapier im Jahr 2023 widmet sich die Europäische Gesellschaft für Atherosklerose dem Thema der Frauengesundheit.³³ Für die Verbesserung der Lipidpraxis lassen sich exemplarisch folgende Denkanstöße ableiten:

• Geschlechtsspezifische Risikofaktoren (z.B. Schwangeschaftshypertonie, Gestationsdiabetes, polyzystisches Ovar etc.) bedürfen besonderer Berücksichtigung in der Risikobewertung bei Frauen.

• Bedenken gegenüber Medikation über lange Lebensabschnitte der Frau beeinflussen den Zugang zu leitliniengerechten Therapien – Zeit umzudenken?

• Risikomodulatoren wie die chronische Nierenerkrankung und Autoimmunerkrankungen betreffen häufiger Frauen.

• Sowohl Symptome als auch Krankheitsmechanismen unterscheiden sich bei Frauen und Männern substanziell (z.B. M/INOCA).

Quelle:

Literatur: