Load Monitoring in der modernen Sportmedizin: Zytokine vs. cfDNA vs. miRNA

Load Monitoring wird als ein auf individuelle Anforderungen zugeschnittener Prozess verstanden, dem durch molekulare Biomarker zukünftig neue Möglichkeiten im Leistungssport und in der medizinischen Praxis eröffnet werden. Im Belastungsmanagement sind multifaktorielle Ansätze vielversprechend, die molekulare Daten integrieren und gegebenenfalls durch den Einsatz von künstlicher Intelligenz, maschinellem Lernen oder anderen Analysemodellen ergänzt werden können.

Um akuten sowie chronischen Ermüdungs- und Überlastungszuständen vorzubeugen, ist sowohl im Hochleistungssport als auch in der medizinischen Praxis die Erfassung der physischen Leistungsfähigkeit von Athlet:innen bzw. Patient:innen von zentraler Bedeutung. Load Monitoring beschäftigt sich mit diesen Fragestellungen, indem man individualisierte Belastungen anhand spezifischer Zielparameter erfasst, um verschiedene Aspekte der Beanspruchung präzise zu analysieren und darzustellen.

Der schwedische Mediziner und Leistungsphysiologe Bengt Saltin leistete mit seiner Ende der 1960er-Jahre publizierten „Dallas Bed Rest and Training“-Studie elementare Vorarbeiten zum Thema Load Monitoring, indem er gesunden Probanden nach 20-tägiger Bettlägrigkeit ein niederintensives Laufprogramm mit hohen Umfängen verordnete. Saltin und Kollegen stellten nach Absolvierung des Studienprogrammes signifikante Steigerungen der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO_2max) (↑SV/↑avDO₂) bei den Testpersonen fest, womit jene Untersuchung als die erste gilt, die einen direkten Einfluss von Training auf den Herzmuskel belegen konnte.¹

Gelungenes Belastungsmanagement wird als zyklischer Verlauf biologischer Adaptionen charakterisiert, bei dem Phasen der Erholung ausreichend mit Phasen der Beanspruchung harmonisiert werden, sodass Reize im Rahmen der Leistungskapazität wirksam werden (Abb. 1).^2,3

Werden Trainingsreize zu intensiv gesetzt, die regenerativen Phasen nach der Belastung unzureichend gestaltet oder beide Faktoren nicht ausreichend berücksichtigt, kann dies zu einer verringerten Belastungstoleranz und einer erhöhten Verletzungsanfälligkeit führen (Abb. 2).^2,3

Die Frage, wie Belastungen messbar gemacht werden können, beschäftigt die Sportmedizin und Trainingswissenschaft bereits seit vielen Jahrzehnten und stellt ein zentrales Anliegen im Bereich des Load Monitoring dar. Mit dem Aufkommen molekularer Methoden sowie neurovegetativer Ansätze – wie der Berücksichtigung der Herzfrequenzvariabilität (HRV) – gegen Ende des 20. Jahrhunderts erlangte jene Frage eine neue Dimension in der medizinischen und physiologischen Analyse von Belastungsreaktionen (Abb. 3).

Methodische Zugänge wie die HRV als Indikator für individuelle Beanspruchung erscheinen zwar in der Theorie vielversprechend, sind jedoch in der Interpretation oft schwierig. Im Falle der HRV liegt die Komplexität nicht zuletzt darin, dass verschiedene physiologische Systeme auf diese einwirken, wie das intrinsische kardiale Nervensystem, die Atmung oder auch der Blutdruck als Resultat des Metaboreflexes.⁴ Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, dass neuromuskuläre Ermüdung nach intensiven Einheiten oft schwer durch die HRV abbildbar zu sein scheint. Untersuchungen aus jüngerer Vergangenheit empfehlen, die Einbeziehung der HRV nur in gut erprobten und stark individualisierten Designs in Erwägung zu ziehen. Diese Individualisierung mindert jedoch die Vergleichbarkeit zwischen Probanden und Studien, was die Interpretation der Ergebnisse erschwert. Aus Gründen wie diesen sind zuverlässige und spezifische Biomarker erforderlich, um die Belastungsreaktionen mittels einfach zugänglicher Biomarker mit höherer Genauigkeit und Aussagekraft darstellen zu können. Zu Beginn des 21. Jahrhunderts gewann der Einsatz molekularer Methoden im sportmedizinischen Kontext zunehmend an Bedeutung.⁵

Zytokine als bedeutende Biomarker in multifaktoriellen Ansätzen

Insbesondere für ihre regulatorische Rolle bekannte Proteine sind Zytokine, die bei Proliferation und Differenzierung von Zellen sowie Prozessen der Signalübertragung wesentlich sind. Aufgrund ihrer herausragenden Rolle als immunmodulierende Botenstoffe nahm die Bedeutung von Zytokinen im sportmedizinischen Kontext mit Beginn des 21. Jahrhunderts stetig zu und man erkannte, dass jene Proteine auch bei der dynamischen Regulation von Immunzellen sowie der Betrachtung von Belastungen wesentlich sind. Fragestellungen zu Zytokinen im Gesundheits- und Leistungssport widmen sich in diesem Kontext den Auswirkungen unterschiedlicher Formen von körperlicher Aktivität („stress response“) und beleuchten, wie zahlreich diese vor, während oder nach gewissen Stimuli ausgeschüttet werden. Ein Beispiel hierfür ist Interleukin (IL) 6. Obwohl es typischerweise als proinflammatorisches Zytokin gilt und häufig als Marker für Übertraining verwendet wird, kann IL-6 auch entzündungshemmende Wirkungen entfalten und zeigt sowohl in akuten als auch in chronischen Zuständen Aktivität. Chronische Entzündungsprozesse an einzelnen Biomarkern festzumachen, erscheint somit wenig zielführend. Einerseits kann der physiologische Status quo, etwa bei der Beurteilung von Regenerationszeiträumen, nur unzureichend abgebildet werden. Andererseits können einzelne Biomarker nicht als Prädiktoren für Übertraining, Verletzungsrisiko oder Anfälligkeit für Erkrankungen dienen und es mangelt oftmals an präzisen Referenzbereichen für Subgruppen von Gesundheits- und Elitesportler:innen.⁶

Analysen von Zytokinen in der medizinischen Praxis und im Leistungssport sind ressourcenintensiv und sollten daher bevorzugt in festgelegten zeitlichen Abständen erfolgen. Um die Aussagekraft zu erhöhen, empfiehlt sich ein multifaktorieller Ansatz, der unterschiedliche Biomarker berücksichtigt. Dies unterstreicht die Bedeutung der Entwicklung moderner Point-of-Care-Untersuchungen, die künftig kostengünstige und flexible Analysen ermöglichen könnten. Haller und Kollegen berichteten in ihrer Studie in Sports Medicine über die wesentlichen Ergebnisse des Load Monitoring für Athleten. Die Bedeutung von Messungen mit Zytokinen wurde in ihren Untersuchungen sowohl bei akuten wie auch chronischen Beanspruchungen als sensitiv und entsprechend relevant bewertet.⁷

Molekulare Marker: Meilensteine beim Monitoring

Zirkulierende freie DNA (cfDNA)

Molekulare Verfahren im Monitoring wurden zu Beginn des 21. Jahrhunderts auch in der Genetik etabliert und Anwendungen wie durch die zirkulierende freie DNA (cfDNA) eröffneten im sportmedizinischen Kontext neue Möglichkeiten. Die größtenteils von hämatopoetischen Stammzellen freigesetzten DNA-Fragmente spielen eine wichtige Rolle in der Immunregulation, insbesondere bei entzündungs- und homöostasebedingten Prozessen. cfDNA wird häufig in zirkulierenden Komplexen mit diversen Proteinen, wie Histonen, vorgefunden, wobei ihre biologischen Strukturen und Funktionen jedoch noch unzureichend erforscht sind.⁸

Pathophysiologisch wird der cfDNA eine bedeutende Rolle bei Schlaganfällen zugeschrieben, wobei ischämische Läsionen mit ihrer Freisetzung in Verbindung gebracht werden. Aufgrund ihrer hohen Präzision wird cfDNA als prädiktiver Biomarker betrachtet.⁹

Neben der medizinischen Praxis finden diese molekularen Biomarker auch im Leistungssport Anerkennung und werden häufig mit Überlastungssyndromen in Verbindung gebracht. Studien zu intensiven Belastungen zeigen, dass die cfDNA bei wiederholten, extremen Anstrengungen um den Faktor hundert ansteigen kann, was diese Moleküle zu vielversprechenden Biomarkern für die Diagnostik macht.¹⁰ In spezifischen Untersuchungsdesigns aus dem Laufsport konnte zudem gezeigt werden, dass sowohl Dauer als auch Intensität der Belastung mit der cfDNA in Korrelation stehen, was jedoch nicht durch die Laktatschwellen abgebildet werden konnte.¹¹

MicroRNA (miRNA)

Ein molekularer Biomarker, der seit den 2010er-Jahren zunehmend für Monitoringprozesse in Betracht gezogen wird, ist die nicht für Proteine codierende microRNA (miRNA). Diese RNA-Moleküle regulieren eine Vielzahl von Genen und übernehmen wesentliche Kontrollfunktionen in biologischen Prozessen wie etwa bei der Proliferation und Differenzierung von Stammzellen oder somatischen Vorläuferzellen. Die Bedeutung der miRNA für die medizinische Praxis ist nicht zuletzt deswegen hoch, da diese wichtige physiologische Funktionen unterstützt, wie etwa bei der Regulation von Herzzellen. Dies zeigt sich bereits in der kardialen embryonalen Entwicklung, in der verschiedene miRNA-Subtypen eine zentrale Rolle bei der Steuerung der Struktur und Zellproliferation von Kardiomyozyten spielen.¹² Bei pathologischen Veränderungen, die myokardiale Schädigungen hervorrufen, kann diese RNA regenerative Prozesse induzieren, die zu kardialer Hypertrophie, Inhibition von Fibroblasten oder zur Modulation der myofibroblastischen Dichte führen. Darüber hinaus unterstützen miRNAs auch Signale, die Autophagie und Apoptose in den Zellen fördern, wodurch dysfunktionale Kardiomyozyten effizient aus dem Gewebe entfernt werden.¹³ Bei atherosklerotischen Prozessen wie der Restenose oder Thrombose scheinen wichtige miRNA-Moleküle mitunter inhibiert, wodurch sie ihre regulatorische Funktion nicht mehr erfüllen können. Dabei wird die miRNA von zirkulärer RNA gebunden, die oftmals vermehrt in glatten Gefäßmuskelzellen zu finden ist und charakteristische Schwämme („sponges“) bildet.¹⁴

In Untersuchungen des Universitätsinstituts für Sportmedizin Salzburg von Patienten mit koronarer Herzerkrankung konnte zudem gezeigt werden, dass intensive Belastungen zu veränderten Expressionsprofilen verschiedener miRNA-Subtypen führten, die teilweise genderspezifisch unterschiedlich stark exprimiert wurden. Ergebnisse wie diese unterstreichen, dass miRNAs zukünftig prädiktiv, etwa im Sinne der Evaluierung von Risikoprofilen für kardiale Ereignisse, einsetzbar sein könnten.¹⁵

Analysen der miRNA bzw. zirkulierenden miRNA nahmen in den letzten Jahren auch im leistungsorientierten Sport zu, wie Untersuchungen wie jene von Horak und Kollegen in PLoS One belegen, die intensive Trainingsprotokolle mit Sportstudierenden durchführten. Es wurde gezeigt, dass spezifische miRNA-Subtypen, wie etwa miRNA-16 und miRNA-92, durch intensive Belastungen herunterreguliert wurden. Dies ist besonders relevant, da Subtypen wie miRNA-16 eine bedeutende Rolle bei der Abnahme von proliferierenden, migrierenden und angiogenen Funktionen endothelialer Zellen spielen.¹⁶

Im Zusammenhang mit der Suche nach dem perfekten Biomarker im Load Monitoring scheinen multianalytische Verfahren zukunftsweisend, die mehrere Biomarker in ihren Analysen berücksichtigen:^7,10,17

• Untersuchungen mit Proteinen (wie Zytokinen, Enzymen wie etwa der Kreatinkinase, Myoglobinen, Chaperonen, C-reaktiven Proteinen und weiteren) sind vorteilhaft, um Prozesse wie Leukozytose (immunologische Aktivität), Störungen der physiologischen Homöostase oder metabolische Veränderungen in Bezug auf Dauer, Intensität oder Art der Belastung abbilden zu können.

• Durch Makromoleküle von Nukleinsäuren wie der cfDNA kann auf akute und chronische Belastungen geschlossen werden, die unter anderem mit einer vermehrten Aktivierung von Neutrophilen in Verbindung stehen.

• miRNA wird mit Antworten auf Verletzungen oder hohen Stress assoziiert, insbesondere als intrazelluläre Modulatoren des mitochondrialen Metabolismus, von Entzündungsreaktionen und auch der Muskelregeneration.

Moderne Ansätze der Belastungssteuerung: Wo geht die Reise hin?

Die zukünftige Entwicklung des Load Monitoring wurde von Nils Haller in Sports Medicine diskutiert. Dabei wurde betont, dass die Bewertung von Biomarkern stets auf Grundlage standardisierter Test- und Retest-Protokolle erfolgen sollte. Erhobene Daten, wie Biomarker, Leistungsdaten und Ergebnisse aus Fragebögen, können durch den Einsatz von Methoden der künstlichen Intelligenz und des maschinellen Lernens sowohl verarbeitet und visualisiert als auch für Planungs- und Entscheidungsprozesse optimiert werden. Die Weiterentwicklung von patientennahen und benutzerfreundlichen Tools für die Sofortdiagnostik (Point-of-Care Testing) ist dabei von großer Bedeutung und sollte durch den Einsatz entsprechender Modelle ergänzt werden, die eine ausgewogene Integration unterschiedlicher Datenquellen ermöglichen. Dies erfordert die Erfassung mehrerer Marker, um physiologische Reaktionen umfassend zu bewerten und die Belastung gezielt zu steuern.¹⁷

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Load Monitoring ein stark individualisierter Prozess ist, der an die spezifischen Voraussetzungen und den Kontext der jeweiligen Person angepasst werden muss. Im Rahmen des Belastungsmanagements sollte neben Proteinen, cfDNA und miRNA auch die Erhebung weiterer Parameter bzw. Biomarker wie z.B. Laktat, reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Harnstoff, HRV sowie des subjektiven Belastungsempfindens (Borg-Skala) in Betracht gezogen werden. Diese Biomarker und Messgrößen liefern wertvolle Einblicke in die physiologische Belastung und ermöglichen eine genauere Einschätzung der Trainingsbelastung, der Regeneration und der damit verbundenen potenziellen Risiken. Der Einsatz von maschinellem Lernen und Scoring-Modellen kann die Analyse weiter optimieren und so die Beurteilung von Belastungsreaktionen und möglichen Gefährdungen verfeinern. Load Monitoring wird dabei die Aufgabe zugeschrieben, Trainer und Sportmediziner sowohl im Leistungssport als auch in der medizinischen Praxis bei der frühzeitigen Identifikation von Problemen und der präventiven Betreuung zu unterstützen.

Literatur: