HWI: 5 Dinge, die Sie wissen sollten

In einem mitreissenden Referat erklärte Prof. Dr. med. Angela Huttner, Infektiologin aus Genf, das Einmaleins der Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen (HWI). Lesen Sie hier, welche fünf Kernbotschaften der Referentin besonders wichtig sind.

Prof. Angela Huttner hat am Universitätsspital Genf unter anderem eine ambulante Sprechstunde nur für Harnwegsinfekte (HWI), sie ist Vorsitzende des Komitees für die Schweizer Guidelines zur Behandlung der einfachen HWI und der bakteriellen Prostatitis und die europäische Repräsentantin im Komitee für die US-amerikanischen Guidelines. Das Publikum konnte am Frühjahrskongress der SGAIM also von einer Topexpertin mit viel praktischer und theoretischer Erfahrung profitieren. Die Theorie illustrierte Huttner mit praktischen Beispielen aus ihrer Sprechstunde.

Fallbeispiel 1

Die 26-jährige gesunde Frau X. klagt über die klassischen Symptome einer Infektion der unteren Harnwege: Dysurie mit imperativem Harndrang, Pollakisurie, Brennen bei der Miktion und suprapubische Schmerzen. Sie hatte im vergangenen Jahr bereits vier HWI-Episoden, die jedes Mal erfolgreich antibiotisch behandelt wurden. Der Urinstick zeigt +++Leukozyten und +Nitrit. Frau X. hat das Resultat der Kultur der letzten Episode mitgebracht, das E.coli 10²cfu/l und Enterococcus faecium >10⁵cfu/l zeigt, die auf praktisch alle getesteten Antibiotika resistent sind. «Was hier zu sehen ist, ist ein Albtraum. Normalerweise ist E.coli bei uns zu 99% antibiotikasensibel. Dass E.coli wie in diesem Fall nur auf die Reserveantibiotika Imipenem und Carbapenem sensibel ist, kommt zwar vor, ist aber extrem selten», kommentierte Huttner. «Wie ist dieses Resultat zu interpretieren und wie soll nun vorgegangen werden? Die Kultur wiederholen, weil sie vermutlich kontaminiert war? Ist E.coli nur ein Kontaminant? Ist E.faecium nur ein Kontaminant? Oder müssen beide Keime antibiotisch behandelt werden?»

Enterokokken in der Urinkultur sind meistens Kontaminanten

In Urinkulturen sieht man am häufigsten E.coli (in 85% der HWI), Klebsiella ssp., Enterococcus faecium, Proteus ssp. Enterobacter ssp. und gelegentlich Streptokokken der Gruppe B. «Aber hier muss man unterscheiden: Das sind die Keime, die in der Kultur wachsen, das heisst noch lange nicht, dass alle diese Keime auch in der Harnblase zu finden sind», betonte die Spezialistin. Thomas Hooten – gemäss Huttner der Rockstar in der Welt der Harnwegsinfektionen – und sein Team haben 2013 eine Studie publiziert, die sehr viel verändert hat, obwohl sie nur klein war.¹ Bei 226 prämenopausalen Frauen mit unkompliziertem HWI haben die Forscher für die Kultur gleichzeitig zwei Urinproben entnommen, eine aus dem Mittelstrahlurin und eine durch Einmalkatheterisierung direkt aus der Blase. Dabei zeigte sich, dass der Nachweis von E.coli im Mittelstrahlurin, auch wenn die Menge gering war, prädiktiv war für den Nachweis von E.coli in der Blase. Andere Keime hingegen, die im Mittelstrahlurin vorhanden waren, wie Enterokokken und Streptokokken der Gruppe B, konnten in der Blase nicht nachgewiesen werden. Sie sind folglich durch Kontamination in den Mittelstrahlurin geraten. «Schauen Sie sich an, wie E.coli und Enterokokken aussehen. E.coli sind längliche, aerodynamische Bakterien mit Flagellen, die sehr gut schwimmen und problemlos in die Blase gelangen können. Enterokokken hingegen sind rundliche Kugeln, die nicht dafür gemacht sind, durch die Harnröhre in die Blase hinaufzusteigen», erklärte Huttner sehr anschaulich (Abb. 1). Enterokokken wachsen aber in der Kultur sehr gut und können dort E.coli überwuchern. Im lebenden Organismus ist es genau umgekehrt. Eine Ausnahme darf dabei nicht vergessen werden: Wenn Fremdmaterial vorhanden ist, können Enterokokken zu einem HWI führen.

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Abb. 1: E.coli (A) und Enterokokken (B) haben eine sehr unterschiedliche Morphologie: Erstere können dank der aerodynamischen Form und der Flagellen problemlos in die Harnblase aufsteigen, während Zweitere nicht dafür gemacht sind

Dass in den meisten Fällen von unkomplizierten HWI bei prämenopausalen Frauen E.coli der verantwortliche Keim ist – selbst dann, wenn die Kultur negativ ist – zeigte eine belgische Studie.² Bei 220 Frauen mit typischen HWI-Symptomen und 86 asymptomatischen Frauen wurden gleichzeitig eine Urinkultur und eine E.-coli-PCR gemacht. Bei den symptomatischen Frauen waren 80,9% der Kulturen positiv für irgendein Uropathogen und 95,9% der E.-coli-PCR waren positiv. Bei den asymptomatischen Frauen war die Kultur in 10,5% und die PCR in 11,6% positiv.²

Nicht jede Zystitis muss antibiotisch behandelt werden

Zurück zu Frau X.: Was soll ihr geraten werden? «Ich habe ihr erklärt, dass die Enterokokken in ihrem Fall harmlos sind und nicht beachtet werden müssen und dass nicht jede akute Zystitis antibiotisch behandelt werden muss», so Huttner. Frau X. sei das typische Beispiel einer Patientin, die sich für die «Pill in the pocket»-Strategie eignet. Bei dieser Strategie gibt man der Patientin ein Rezept für ein Antibiotikum (AB) mit, damit sie die antibiotische Therapie selber starten kann, wenn die Symptome innert ein paar Tagen nicht deutlich zurückgehen oder wenn sie gar zunehmen. Oft reicht nämlich eine symptomatische Therapie aus. Dies belegen unter anderem auch die Resultate einer randomisierten, placebokontrollierten Studie aus Deutschland, in der bei 494 Frauen mit einem symptomatischen unkomplizierten HWI Fosfomycin (Einmaldosis von 3g) mit Ibuprofen 3x 400mg/d für drei Tage verglichen wurde.³ In beiden Gruppen konnte bei Persistenz, Verschlechterung oder einem Rezidiv nachträglich ein AB verschrieben werden. Die Symptome nahmen in der Fosfomycin-Gruppe zwar etwas schneller ab, aber bei 67% der Frauen unter Ibuprofen heilte der HWI ohne AB vollständig ab und es trat bis Tag 28 kein Rezidiv auf (vs. 86% in der Fosfomycin-Gruppe).³ Bei 5 Frauen in der Ibuprofen- und bei 1 in der Fosfomycin-Gruppe trat eine Pyelonephritis auf (p=0,12), die in allen Fällen ambulant behandelt werden konnte und vollständig abheilte. Bei einer Frau trat die Pyelonephritis nach 16 Tagen auf, bei allen anderen innerhalb der ersten 7 Tage.³ «Für gesunde, immunkompetente Frauen ohne Pyelonephritis in der Vorgeschichte ist die ‹Pill in the pocket›-Strategie eine gute Option. Man muss aber immer von Fall zu Fall entscheiden», so Huttner. Die verzögerte AB-Therapie wird auch in den Guidelines der Schweizerischen Gesellschaft für Infektiologie von 2019 als Erstlinientherapie empfohlen.⁴

Nicht geeignet ist die verzögerte AB-Therapie für Patient:innen mit einer Pyelonephritis in der Vorgeschichte, immunsupprimierte Patient:innen inkl. solcher mit einem schlecht eingestellten Diabetes, bei Symptomen, die 5 Tage oder länger andauern, und bei postmenopausalen Frauen. «In einer unserer Studien erwies sich das Alter ab 52 Jahren bei allen Frauen als ein Risikofaktor für das Ausbleiben einer Spontanremission»,⁵ so Huttner. «Im Alltag beobachte ich jedoch, dass die Immunoseneszenz im Bereich der Schleimhäute ab 75 Jahren so richtig beginnt.»

Und dann gab die Infektiologin noch einen altbewährten, jedoch weitherum verpönten Ratschlag: «Raten Sie den Frauen auch, viel Wasser zu trinken, mindestens 2,5 Liter am Tag! Manchmal schreibe ich das den Frauen sogar auf ein Rezept.» Es gebe keine Evidenz für diesen Rat, sie beobachte jedoch in ihrer langjährigen Praxis, dass es v.a. bei Frauen mit leichten Symptomen reiche, wenn sie einige Tage lang viel Wasser trinken. Hooten et al. haben vor wenigen Jahren gezeigt, dass die Anzahl von Zystitisepisoden signifikant reduziert werden kann, wenn pro Tag zusätzliche 1,5l Wasser getrunken werden (Anzahl Episoden pro Jahr: 1,7 vs. 3,2; p<0,001). In der Wassergruppe konnte ausserdem die Anzahl der benötigten antibiotischen Therapien in 12 Monaten im Vergleich zur Kontrollgruppe nahezu halbiert werden (1,9 vs. 3,6; p<0,001).⁶

Nitrofurantoin ist keineswegs unterlegen

Wenn eine antibiotische Behandlung notwendig ist, empfehlen die Schweizer Guidelines in erster Linie Nitrofurantoin oder Cotrimoxazol, Fosfomycin wird nur als Zweitlinientherapie empfohlen.⁴ Obwohl im Spitalsetting E.coli in 30% der Fälle resistent gegen Cotrimoxazol ist, wurde es in den Leitlinien noch als Erstlinientherapie beibehalten. Dies, weil die Resistenzentwicklung in der Allgemeinbevölkerung noch deutlich geringer ist. Nitrofurantoin ist den anderen Antibiotika zwar fast nie überlegen, es ist meistens aber auch nicht unterlegen. Es hat jedoch einige gewichtige Vorteile: E.coli entwickelt nur sehr selten eine Resistenz gegen Nitrofurantoin (ANRESIS-Daten von 2019: <1%), es verursacht praktisch keine Kollateralschäden im intestinalen Mikrobiom und schwere Nebenwirkungen wie Lungen- oder Leberfibrose sind sehr selten (0,02–1,5/1000 Patienten unter Nitrofurantoin).^7,8 Das Risiko für schwere Nebenwirkungen betrifft zudem vorwiegend die Langzeittherapie mit Nitrofurantoin und die Fibrose ist reversibel, wenn sie rasch entdeckt wird.

Ciprofloxacin und Cotrimoxazol wirken zwar sehr gut und sehr schnell, E.coli und andere Uropathogene entwickeln aber sehr schnell Resistenzen und die Schäden im Bereich des intestinalen Mikrobioms sind verheerend. Diese AB führen zu einer Abnahme der Diversität des Mikrobioms und zu einer starken Zunahme der Gesamtheit aller Antibiotikaresistenzgene (=Resistom), wobei Letzteres v.a. auf Cotrimoxazol zutrifft.⁹ «Sparen Sie Ciprofloxacin und Cotrimoxazol deshalb für Infekte der oberen Harnwege auf», mahnte Huttner.

Fosfomycin wird in den aktuellen Schweizer Guidelines nur noch als Zweitlinientherapie empfohlen, weil sich die Einmaldosis bei unkomplizierten HWI Nitrofurantoin in Bezug auf die klinische und mikrobiologische Resolution als unterlegen erwiesen hat.¹⁰ «Ich weiss, dass Sie nach 48 Stunden eine zweite Dosis Fosfomycin geben, das mache ich auch. Ich bin also gar nicht gegen Fosfomycin. Aber die Einmaldosis ist Nitrofurantoin klar unterlegen», so die Infektiologin.

Fallbeispiel 2

Die 53-jährige Frau Y. kommt in die Sprechstunde, weil sie in den letzten vier Monaten drei HWI-Episoden hatte. Diese wurden jeweils antibiotisch behandelt, der Erfolg der Therapie hielt aber nicht lange an. Seit ihren 20er-Jahren hatte sie ungefähr alle zwei Jahre einen HWI, es blieb damals aber jeweils bei einzelnen Episoden. Sie hat eine bekannte arterielle Hypertonie und eine rheumatoide Arthritis. Als Medikamente gibt sie nur Perindopril an. Sie vermutet, Stress könnte die Ursache für die häufigen HWI sein. Wie soll hier vorgegangen werden? Nitrofurantoin für den aktuellen Infekt und dann eine Prophylaxe mit Nitrofurantoin, was in einem solchen Fall gerechtfertigt wäre? Überweisung an einen Psychologen, weil Stress das Immunsystem schwächen kann? Oder Veranlassen einer urologischen Abklärung? Huttner entscheidet sich, noch einmal nachzuhaken bezüglich Medikamentenanamnese. Tatsächlich gibt Frau Y. dann an, dass sie wegen der rheumatoiden Arthritis seit 4 Monaten ein Biologikum erhalte. Auf die ursprüngliche Frage, welche Medikamente sie nehme, hat sie es nicht genannt, weil das Biologikum parenteral verabreicht wird.

Harnwegsinfekte können eine Nebenwirkung sein

Vermutet man als Ursache für gehäufte HWI eine Nebenwirkung, lohnt es sich, als Erstes noch einmal die Medikamentenanamnese zu erheben. «Ich sehe in meiner HWI-Sprechstunde vermehrt Patient:innen, die eine Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper erhalten. In diesen Fällen gilt es immer abzuwägen und mit dem behandelnden Kollegen Rücksprache zu halten. Bei Krebspatienten sind die HWI wahrscheinlich das kleinere Übel. In anderen Fällen wie bei Frau Y. kann das Biologikum aber unter Umständen abgesetzt oder gegen ein anderes ausgetauscht werden», so die Expertin.

Ist die Medikamentenanamnese unergiebig, sollte eine urologische Abklärung erfolgen, da als weitere Ursachen für gehäufte HWI auch Nierensteine, Urininkontinenz und -retention infrage kommen.

Fallbeispiel 3

Herr Z. ist 50-jährig und bei guter Gesundheit. Seit 8 Monaten leidet er unter intermittierender Dysurie mit Beckenschmerzen. Der Hausarzt hat mehrfach Urinkulturen (Mittelstrahlurin) gemacht, die jeweils positiv waren für Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis und E.coli. Es wurden mehrere kurze antibiotische Behandlungen durchgeführt, die manchmal geholfen haben und manchmal nicht. Eine Becken-CT war unauffällig. Was ist zu tun? Alle Keime für eine längere Zeit behandeln? Nur E.coli über eine längere Zeit behandeln? Überweisung an einen Urologen? Eine MRT durchführen? Oder einen sensitiveren mikrobiologischen Test durchführen? Huttner entschied sich für die letzte Option.

Akute und chronische Prostatitis sind zwei komplett unterschiedliche Krankheitsbilder

Bei <1% der Prostatitiden handelt es sich um eine akute bakterielle Infektion, in 5–10% der Fälle liegt eine chronische bakterielle Prostatitis vor, in 80–90% ein «chronic pelvic pain syndrome» und in 10% eine asymptomatische inflammatorische Prostatitis.¹¹ Die akute Prostatitis ist eine schwere akute Erkrankung mit starker systemischer Entzündungsreaktion und lokalen sowie systemischen Symptomen. Die Diagnose muss mikrobiologisch und klinisch bestätigt werden und es ist eine antibiotische Behandlung über 2 bis 3 Wochen nötig.¹¹ Bei der chronischen bakteriellen Prostatitis sind nur lokale Symptome vorhanden, die Krankheit verläuft eher mild und intermittierend und es gibt keine systemische Entzündung. Die Diagnose muss mikrobiologisch bestätigt werden und eine AB-Therapie soll ≥4–6 Wochen dauern. «Sie sehen, die akute und die chronische Prostatitis sind zwei komplett unterschiedliche Entitäten – das ist meine fünfte Kernbotschaft», sagte Huttner.

Für die Bestätigung einer akuten Prostatitis reicht eine Kultur aus dem Mittelstrahlurin und eine rektale Untersuchung ohne Massage. Bei der chronischen Prostatitis ist für die mikrobiologische Bestätigung eine Prostatamassage nötig. Klassischerweise wird eine 4-Gläser-Probe nach Meares/Stamey empfohlen.¹² Der Test ist jedoch sehr aufwendig und schwierig durchzuführen, sodass er selbst von Urologen nur sehr selten gemacht wird.¹³ Nickel et al. haben deshalb eine einfache 2-Gläser-Probe entwickelt und 2006 gezeigt, dass dieser Test nicht weniger aussagekräftig ist als die 4-Gläser-Probe und somit eine valable Alternative darstellt.¹⁴

Bei der 2-Gläser-Probe wird zuerst eine Mittelstrahlurinprobe abgenommen, danach während 1 Minute die Prostata kräftig massiert und direkt anschliessend eine Probe aus dem Erststrahlurin abgenommen. «Es ist wichtig, dass die zweite Probe unmittelbar nach der Massage und aus dem Erststrahlurin abgenommen wird. Nur so ist gewährleistet, dass das Prostatasekret in der Probe ist», betonte die Referentin. Die Diagnose einer chronischen bakteriellen Prostatitis kann gestellt werden, wenn in der Prostataprobe (2. Glas) mehr Leukozyten nachgewiesen werden als im Mittelstrahlurin und in der Kultur der Prostataprobe mehr Keime wachsen als in der Kultur des 1. Glases.

Bei Herrn Z. wurden im Mittelstrahlurin 4 Leukozyten/µl und E.coli 10²cfu/l nachgewiesen und im Erststrahlurin nach der Massage 42 Leukozyten/µl und E.coli 10³cfu/l. Somit konnte die Diagnose einer chronischen bakteriellen Prostatitis gestellt und eine antibiotische Therapie mit einem prostatagängigen Antibiotikum (Ciprofloxacin oder Cotrimoxazol) für die Dauer von 4 bis 6 Wochen eingeleitet werden.