PAH-Therapiealgorithmus in Veränderung

Im Juni 2024 fand in Barcelona das 7^th World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH7) statt, auf dem ein neuer Therapiealgorithmus definiert wurde, der sich in einigen Punkten von den Empfehlungen der ERS aus dem Jahr 2022 unterscheidet. Die initiale Risikoeinstufung wird vereinfacht, die Empfehlung der Monotherapie entfällt für fast alle Patientengruppen. Empfohlen wird auch der seit Kurzem in Europa zugelassene Aktivin-Inhibitor Sotatercept.

Algorithmen zum Management der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) gibt es seit mehr als 20 Jahren. Seit dieser Zeit hat sich der Zugang zu dieser Erkrankung grundlegend verändert, so Prof. Dr. Olivier Sitbon, Hôpital Bicêtre in Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich, was in erster Linie mit der Entwicklung und Zulassung wirksamer Medikamente zu tun hat. Eine Konstante seit dem Jahr 2003 stellt die Empfehlung eines Vasoreaktivitätstests im Rechtsherzkatheter dar. Ein positiver Test ist ein ausgezeichnetes prognostisches Signal, denn es bedeutet, dass die Betroffenen gute Chancen haben, unter einer Monotherapie mit einem Kalziumkanalblocker über viele Jahre stabil zu bleiben. Leider trifft das nur auf rund 10% der PAH-Patienten zu, die allerdings eine exzellente Prognose mit einem 5-Jahres-Überleben von 87% haben. Rund die Hälfte dieser Gruppe bleiben Langzeit-Responder.¹

Für alle PAH-Patienten, die nicht auf Kalziumblocker ansprechen, stehen mittlerweile zahlreiche Substanzen zur Verfügung, die jeweils einen von vier an der Pathophysiologie der Erkrankung beteiligten Signalwege beeinflussen – nämlich den Stickoxid(NO)-Signalweg, den Endothelin-Signalweg oder den Prostacyclin-Signalweg sowie den kürzlich hinzugekommenen TGFβ-Signalweg. Dabei wird grundsätzlich bereits initial eine Kombinationstherapie mit zwei Substanzen mit unterschiedlichem Wirkprinzip empfohlen. Die ERS-Leitlinie aus dem Jahr 2022 nimmt dabei aber explizit Patienten mit Komorbiditäten aus. Diese sollten eine Monotherapie mit einem PDE-5-Inhibitor (PDE-5i) oder einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) erhalten.²

Kombinationstherapie trotz Komorbiditäten empfohlen

Die Empfehlung einer Monotherapie dürfte mittlerweile überholt sein. Denn in den soeben publizierten Empfehlungen des 7^th World Symposium on Pulmonary Hypertension (WSPH7) entfällt die Trennung anhand von Komorbiditäten und es soll bei allen PAH-Patienten nach Diagnose lediglich zwischen „high risk“ und „not high risk“ differenziert werden (Abb.1). Selbstverständlich müssen Komorbiditäten bedacht werden, so Sitbon, doch dürfe man ihretwegen den Patienten nicht die bestwirksamen Therapien vorenthalten.³

Abb. 1: WSPH7-Therapiealgorithmus: Es wird nicht mehr zwischen Patienten mit und ohne Komorbiditäten unterschieden (modifiziert nach Chin KM et al. 2024)³

Generell stellte die 2015 eingeführte Stratifizierung der Patienten in Risikogruppen einen wichtigen Schritt in der Entwicklung der PAH-Algorithmen dar. Zuvor hatten sich die Empfehlungen an den NYHA-Funktionsklassen orientiert – „einem sehr subjektiven Maß“, so Sitbon. Empfohlen wird nun nach dem WSPH7 für alle Patienten, die in die „Not high risk“-Gruppe fallen, eine Zweifachkombination aus einem PDE-5i und einem ERA. Hingegen ist bei Hochrisikopatienten von Anfang an eine Dreifachkombination indiziert, bei der zu PDE-5i und ERA noch ein parenterales Prostacyclin hinzukommt. Diese Empfehlung basiere zwar nur auf Registerdaten, es sei jedoch in der Klinik offensichtlich, dass bei hohem Risiko das Ansprechen auf Dreifachkombinationen besser ist, erläutert Sitbon. Damit wurde der Algorithmus vereinfacht, denn die ERS-Leitlinie von 2022 unterschied auch im Hinblick auf die initiale Therapie noch zwischen „low risk“, „intermediate risk“ und „high risk“. Diese Vereinfachung konnte vorgenommen werden, da sich orale Zweifachkombinationen in einer breiten Patientenpopulation als Therapie der Wahl erwiesen haben, während Monotherapien weitgehend als obsolet angesehen werden. Sitbon weist darauf hin, dass Patienten, die früher in die „Intermediate risk“-Gruppe gefallen wären, nach dem neuen Algorithmus durchaus auch in das Hochrisiko-Stratum kommen können, wenn beispielsweise ungünstige hämodynamische Marker vorliegen.⁴

Unverändert: Das Therapieziel lautet niedriges Risiko

Für das Follow-up werden nach wie vor die vier Risiko-Strata aus der ERS-Leitlinie empfohlen. Das bedeutet, dass zwischen „low risk“ und „high risk“ noch „intermediate low risk“ und „intermediate high risk“ liegen. Hinsichtlich der Ziele gibt es keine Änderungen. Sowohl in der ERS-Guideline als auch im WSPH7-Algorithmus heißt das Therapieziel „low risk“. Dieser Niedrigrisiko-Status ist definiert durch die WHO-Funktionsklasse, die 6-Minuten-Gehstrecke („6-min walking distance“; 6MWD) sowie die BNP- bzw. NT-proBNP-Werte als Maß für den Zustand des Myokards.

Erreicht werden sollten Funktionsklasse 1 oder 2, ein normales NT-proBNP sowie eine 6MWD von mindestens 440 Metern. Die Bewertung sollte drei bis vier Monate nach Therapiebeginn erfolgen und im weiteren Verlauf regelmäßig wiederholt werden. Echokardiografie oder MRT können wichtige Informationen liefern, ihre Bedeutung im Rahmen des Follow-ups ist jedoch nicht genau definiert, so Sitbon. Ein unverändertes Weiterführen der Therapie wird nur bei Niedrigrisiko-Status empfohlen. In allen anderen Konstellationen soll die Therapie eskaliert werden. Dies kann bei „intermediate low risk“ bedeuten, dass der PDE-5-Inhibitor durch einen Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC) ersetzt wird. Ebenso ist die Erweiterung auf eine Dreifachtherapie durch Hinzufügen einer oralen oder inhalativen Therapie mit Wirkung auf den Prostacyclin-Signalweg möglich. Infrage kommen Selexipag, orales Treprostinil oder inhalatives Treprostinil. „Intermediate high risk“ soll behandelt werden wie „high risk“, also mit einer Dreifachtherapie inklusive eines parenteralen Prostacyclins.

Aktivin-Inhibitor Sotatercept verhindert kardiales Remodeling

Für alle Risikogruppen außer „low risk“ steht mittlerweile mit dem Aktivin-Inhibitor Sotatercept auch in Europa eine Substanz zur Verfügung, die über den bislang nicht genutzten TGFβ-Signalweg in die Pathophysiologie der PAH eingreift und das Gleichgewicht zwischen proliferativen und antiproliferativen Prozessen wiederherstellen soll. In der Phase-III-Studie STELLAR führte Sotatercept vor dem Hintergrund einer leitliniengerechten Therapie im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der 6MWD und wurde gut vertragen. Tatsächlich verbesserte sich die 6MWD unter Sotatercept nicht nur im Vergleich zu Placebo (+ leitliniengerechter Therapie), sondern auch im Vergleich zum Ausgangswert um rund 40 Meter. Auch fast alle sekundären Endpunkte (außer kognitiver und emotionaler Impact im PAH-SYMPACT) wurden erreicht.⁵

Nicht zuletzt besteht Hoffnung, dass Sotatercept das kardiale und vaskuläre Remodeling im Rahmen der PAH beeinflusst. So konnten in STELLAR-Analysen günstige Wirkungen auf die Funktion des rechten Ventrikels und die ventrikuläre Nachlast gezeigt werden. Die Dilatation des rechten Ventrikels nahm signifikant ab. Weiters konnte eine signifikante und stabile Senkung des Blutdrucks in der Pulmonalarterie (mPAP) um −13,9mmHg gezeigt werden. Darüber hinaus nahmen der pulmonale Gefäßwiderstand ebenso wie der mittlere Druck im rechten Ventrikel und damit auch die Dilatation des rechten Ventrikels sowie die Regurgitation durch die Trikuspidalklappe signifikant ab. NT-proBNP wurde signifikant gesenkt sowie das Verhältnis von TAPSE („tricuspid annular plane systolic excursion“) zu pulmonalarteriellem Druck verbessert.⁶

Ungeachtet dieser therapeutischen Fortschritte wird auch in naher Zukunft in manchen Fällen von PAH eine Lungentransplantation erforderlich werden. Dies müsse bei „high risk“ und „intermediate high risk“ bedacht und rechtzeitig auch in diese Richtung geplant werden, betonte Sitbon. Bleibt ein „High risk“- oder „Intermediate high risk“-Status unter maximaler medikamentöser Therapie bestehen, so ist die Evaluation in Richtung Transplantation jedenfalls indiziert.