Wissen wir bereits alles über die medikamentöse BPH/LUTS-Therapie?

Auch zwei Jahrzehnte nach der Einführung von 5α-Reduktasehemmern und α1-Adrenozeptor-Antagonisten ergeben sich praxisrelevante neue Daten zu deren erwünschten und unerwünschten Wirkungen. Diese ermöglichen eine individuellere medikamentöse BPH/LUTS-Behandlung, machen aber die Nutzen-Risiko-Abwägung komplizierter.

Seit vielen Jahren werden zur medikamentösen Behandlung von benigner Prostatahyperplasie/„lower urinary tract syndrome“ (BPH/LUTS) Wirkstoffe aus der Gruppe der α1-Adrenozeptor-Antagonisten (α-Blocker) oder der 5α-Reduktasehemmer (5ARI) als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt.^1,2 Seit einigen Jahren ist auch der primär aus der Behandlung der erektilen Dysfunktion bekannte Phosphodiesterase-Typ-5-Hemmer (PDE-5-Hemmer) Tadalafil in der Indikation BPH/LUTS zugelassen.^1,2 Zunehmend wird auch die Behandlung von Symptomen der überaktiven Harnblase bei BPH/LUTS-Patienten erkannt, meist in Form der Kombination aus α-Blocker mit Antimuskarinikum und/oder Mirabegron. Diesbezüglich sei auf die entsprechenden Behandlungs-Algorithmen der Leitlinien verwiesen.¹ Die wesentlichen Strata in den Entscheidungsbäumen sind:

1. die Beeinträchtigung der Lebensqualität,

2. das Vorhandensein einer dominanten/isolierten Nykturie,

3. Dominanz von Harndrangsymptomen,

4. das Prostatavolumen.^1,2

Dieses Manuskript ist – in wesentlichen Teilen – eine Zusammenfassung/Modifikation eines kürzlich von Prof. Martin Michel und mir verfassten Übersichtsartikels für das Journal „Aktuelle Urologie“.²

α-Blocker und…

Demenz

In der Analyse einer großen Datenbank aus den USA war die Einnahme des weltweit am häufigsten verschriebenen α-Blockers Tamsulosin relativ zu gematchten Männern ohne BPH-Diagnose assoziiert mit einer moderaten Erhöhung des Risikos, innerhalb von knapp 2 Jahren eine Demenzdiagnose zu erhalten: 31,3 vs. 25,9 Fälle pro 1000 Personenjahre, relatives Risiko (RR) 1,17 (CI: 95%: 1,14–1,21);³ für andere α-Blocker wie Alfuzosin, Doxazosin oder Terazosin oder für die 5ARI fand sich eine solche Assoziation nicht.³ Dieser Befund ist ernst zu nehmen, weil experimentelle Befunde existieren, nach denen die Stimulation von α1-A-Adrenozeptoren im Gehirn einen anti-dementiven Effekt haben könnte.² Ein Jahr später konnte eine andere Arbeitsgruppe eine Assoziation von Tamsulosin und neuen Demenzdiagnosen in einer großen koreanischen Datenbank allerdings nicht bestätigen.⁴ Eindeutige Erklärungen für diese widersprüchlichen Befunde gibt es nicht, aber es drängt sich ein Verdacht auf: Die koreanischen Forscher hatten alle Patienten mit anticholinergen Komedikationen ausgeschlossen, die amerikanischen nicht. Da Tamsulosin bei Männern mit BPH/LUTS der mit Abstand häufigste Kombinationspartner für ein Anticholinergikum ist und fast alle Anticholinergika (mögliche Ausnahme Trospiumchlorid) das Risiko für eine Demenz erhöhen, könnte der Ausschluss dieser Patienten den Unterschied zwischen den beiden Analysen erklären.^2,5 Mögliche alternative Erklärungsansätze beruhen auf der unterschiedlichen Dosierung von Tamsulosin (USA: 0,4–0,8mg/d, Korea 0,2mg/d) sowie auf genetischen Unterschieden.²

Fazit

Ob die Einnahme von α-Blockern das Demenzrisiko erhöht und ob solche unerwünschte Wirkungen spezifisch für eine Substanz sind, kann also noch nicht abschließend beurteilt werden.² Auf Anzeichen einer sich verschlechternden kognitiven Funktion sollte unter laufender medikamentöser BPH/LUTS-Behandlung verstärkt geachtet werden.²

Nykturie

Die Nykturie gehört zu den Symptomen bei BPH/LUTS, die einen besonders hohen Leidensdruck verursachen, insbesondere wenn sie mit zwei oder mehr Episoden pro Nacht auftritt.^2,6 Die Behandlung mit klassischen BPH/LUTS-Therapeutika wie α-Blockern oder ARI hat relativ zu Placebo nur eine geringe Wirksamkeit.^2,6 Eine Hypothese, warum die Nykturie deutlich schlechter auf α-Blocker anspricht als andere BPH/LUTS-Symptome, ist, dass die Nykturie multifaktorieller Genese ist, zu deren möglichen Ursachen auch nicht urologische Krankheiten wie Diabetes, Herzinsuffizienz oder Schlafapnoe oder Lebensstilfaktoren wie Alkoholkonsum oder eine generell hohe Flüssigkeitszufuhr zählen.^2,6

Fazit

Es könnte sein, dass eine ansonsten wirksame Behandlung von BPH/LUTS die Nykturie nur gering beeinflusst, weil in der Gesamtheit der Patienten BPH/LUTS nur eine Teilursache der Nykturie ist. Bei Vorliegen einer nächtlichen Polyurie, entsprechendem Leidensdruck und Fehlen von Kontraindikationen sollte aber eine Behandlung mit Desmopressin (bei engmaschiger Laborkontrolle) erwogen werden.²

5α-Reduktasehemmer und …

Post-5ARI-Syndrom

Auch für den Einsatz von 5ARI haben sich neue Sicherheitsbedenken ergeben. Nachdem erste Hinweise schon vor ca. 20 Jahren auftauchten, haben verschiedene Studien der letzten Jahre gezeigt, dass es nach Einsatz dieser Medikamente zum sogenannten Post-Finasterid-Syndrom kommen kann; da das Risiko bei Verwendung von Dutasterid ähnlich hoch zu sein scheint,² sollte es korrekterweise Post-5ARI-Syndrom heißen. Es umfasst Veränderungen der Sexualfunktion, Psyche und Kognition. Interessanterweise wird das Post-5ARI-Syndrom vor allem bei jüngeren Männern beschrieben, die 1mg Finasterid in der Indikation Alopezie einnahmen. Viele klinische Studien zum Post-ARI-Syndrom sind jedoch von geringer wissenschaftlicher Qualität.^7,8

Fazit

Ob das Post-5ARI-Syndrom tatsächlich als eigenständiges klinisches Syndrom existiert, wie relevant dieses Syndrom bei BPH/LUTS-Patienten ist und wie es genau zu definieren ist, bleibt umstritten.

Depression und Demenz

Allerdings weisen verschiedene Befunde auf einen Zusammenhang zwischen Einnahme von 5ARI und zentralnervösen Symptomen wie Depression oder Demenz hin. Eine große kanadische Kohortenstudie berichtete, dass das RR für eine Depression bei Verwendung von 5ARI nahezu verdoppelt war (1,94 [1,73–2,16]);⁹ auch ein geringfügig erhöhtes Risiko für Demenz fand sich in dieser Datenbank.¹⁰ Das Risiko war im ersten Jahr der Behandlung am höchsten, trat aber überraschenderweise oft erst nach Absetzen des 5ARI auf.^9,10 Allerdings gibt es auch andere Befunde: In einer Analyse der US-amerikanischen Veteran-Affairs-Datenbank wurde eine Assoziation von Erstverschreibung eines 5ARI mit einer nachfolgenden Depressionsdiagnose nicht bestätigt (RR: 0,84 [CI: 95%: 0,80–0,89]);¹¹ sehr ähnliche Ergebnisse zeigten sich, wenn statt 5ARI α-Blocker untersucht wurden (RR: 0,87 [CI 95%: 0,84–0,90]).¹¹ Die Autoren schlussfolgerten, dass die Gabe eines 5ARI nicht mit einem erhöhten Risiko für eine Depression einhergeht.¹¹ Da Suizid eine Folge von Depression sein kann, wurde auch untersucht, ob die Verwendung von 5ARI mit einem erhöhten Suizidrisiko assoziiert ist.¹² Dies wurde in einer Populations-basierten Studie aus Korea nicht bestätigt (RR: 1,02 [CI: 95%: 0,70–1,48]); allerdings zeigt das weite Konfidenzintervall, dass diese Studie eine klinisch relevante Risikoerhöhung nur bedingt ausschließen kann.¹² Insgesamt wird das Auftreten einer Depression durch viele Faktoren beeinflusst, was eindeutige Zuordnungen erschwert. Insbesondere die kanadischen Forscher waren in dieser Hinsicht aber sehr sorgfältig, da sie die Kontrollen basierend auf 44 Kovariablen gematcht hatten.^11,12 Das Risiko für eine Depression unter bzw. nach Verwendung von 5ARI hat mechanistische Plausibilität, da es auch in Tierversuchen beobachtet wird.²

Fazit

Der Einsatz von 5ARI sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Demenz oder Depression oder mit bereits eingeschränkter kognitiver Funktion kritisch gegen die zu erwartenden positiven Wirkungen abgewogen werden, insbesondere da der Einsatz von 5ARI prinzipiell von einer Langzeitverwendung ausgeht.²

Mammakarzinom

Finasterid wurde gelegentlich mit dem Auftreten eines Mammakarzinoms beim Mann in Verbindung gebracht. Die bis dato größte Populations-basierte Fallkontrollstudie aus Dänemark, Finnland und Schweden fand aber keinen Zusammenhang zwischen der Finasterid-Einnahme und dem sehr seltenen Mammakarzinom des Mannes.¹³

Kombinationsbehandlung

α-Blocker und Antimuskarinikum

Die Kombination von α-Blockern und Antimuskarinika kann bei Patienten, die auf eine Monotherapie nur unzureichend ansprechen, zu einer verstärkten Wirkung führen, insbesondere wenn die Speichersymptome im Vordergrund stehen.¹⁴ Die Verstärkung der Wirkung ist im Gruppenmittel nur moderat, kann aber im Einzelfall beträchtlich sein. Es ist deshalb eine in den Leitlinien empfohlene Kombination zu wählen.^1,2

Fazit

Zu beachten ist, dass ein Antimuskarinikum abhängig von Dosis und Behandlungsdauer das Risiko für kognitive Störungen deutlich erhöhen kann,⁵ auch wenn das in den dafür nicht ausgelegten Kombinations-Studien nicht beobachtet wurde. Der Gewinn an Wirksamkeit sollte deshalb sorgfältig gegenüber möglichen Nebenwirkungen abgewogen werden.²

α-Blocker und 5ARI

Wir wissen seit Langem, dass 5ARI relativ zu Placebo nur bei größeren Prostatae wirksam sind (>30–40ml) und der Wirkeintritt erst nach mehreren (3–6) Monaten beobachtet wird.² In der MTOPS-Studie waren α-Blocker (Doxazosin) und 5ARI (Finasterid) für den kombinierten primären Progressions-Endpunkt, der auch Symptomverbesserung enthielt, ähnlich wirksam, der 5ARI war aber für den sekundären Endpunkt akuter Harnverhalt/OP-Bedarf wirksamer; allerdings zeigte sich diese Differenzierung erst nach einer Behandlungsdauer von zwei Jahren.² Aus diesen Daten wurde gefolgert, dass eine Kombinationsbehandlung eine höhere Wirksamkeit in Bezug auf die Progression hat.

Fazit

Die Kombination aus α-Blocker und 5ARI gilt seit vielen Jahren als akzeptierte, leitlinienkonforme Therapie für Patienten mit LUTS und einer vergrößerten Prostata (z.B. >30–40ml).^1,2

Tadalafil + Tamsulosin/Finasterid

Ein weiterer in der BPH/LUTS-Behandlung zugelassener Arzneistoff ist der PDE-5-Hemmer Tadalafil.^1,2 In einer prospektiven, randomisierten Studie mit einer Dauer von 3 Monaten wurde bei Männern mit BPS eine Monotherapie mit Tamsulosin (n=71) mit einer Kombinationsbehandlung aus Tamsulosin und Tadalafil (5mg/die, n=69) verglichen.¹⁵ Die Kombination war der Monotherapie moderat überlegen (IPPS 1,7 Punkte [1,4–2,0]; QoL 0,70 [0,60–0,80]; Qmax 1,8mL/s [1,1–2,4]).¹⁵ Die Verbesserung des Restharns und die Nebenwirkungsrate waren in beiden Studienarmen vergleichbar, allerdings wurde bei 5 Patienten im Tadalafil-Arm eine Myalgie berichtet.¹⁵ Eine andere prospektive, randomisierte Studie verglich Männer mit einer vergrößerten Prostata (>30ml), die eine 6-monatige Behandlung mit Finasterid + Placebo (n=350) und Finasterid + Tadalafil (n=345) erhielten.¹⁶ Nach 4, 12 und 26 Wochen Behandlung sank der IPSS im Kombinationsarm jeweils stärker als unter Finasterid + Placebo.¹⁶

Fazit

Es bleibt offen, ob die Kombination von einem 5ARI mit Tadalafil langfristig vorteilhaft ist oder nur der Überbrückung bis zum vollen Wirkeintritt des 5ARI dient.^2,16

Neue Behandlungsoptionen

Derzeit zeichnen sich für die medikamentöse Behandlung von BPH/LUTS keine neuartigen Wirkstoffe ab, mit deren Zulassung in den nächsten 3 Jahren zu rechnen wäre.² Interesse gibt es aber an der Wirkstoffgruppe der β3-Adrenozeptor-Agonisten. Der erste Vertreter dieser Gruppe (Mirabegron) ist seit vielen Jahren für die Behandlung der überaktiven Blase verfügbar. β3-Adrenozeptor-Agonisten sind im Allgemeinen gut verträglich, insbesondere verursachen sie nur selten Mundtrockenheit.² Bisher liegen keine Hinweise vor, dass sie die kognitiven Funktionen einschränken.² Allerdings kann es in seltenen Fällen, insbesondere bei Patienten mit schlecht eingestelltem Bluthochdruck, zu Blutdruckerhöhungen kommen.² Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie untersuchte die zusätzliche Gabe von Mirabegron bei Männern mit BPH/LUTS, die unter Behandlung mit Tamsulosin Symptome der überaktiven Blase aufwiesen.¹⁷ Hierbei fanden sich Verbesserungen von Miktionsfrequenz und Drangsymptomatik, aber nicht des IPSS.

Fazit

Die Rolle von β3-Adrenozeptor-Agonisten in der BPH/LUTS-Behandlung bleibt unklar, sie können aber Symptome der überaktiven Harnblase verbessern.²

Medikamentöse Therapie versus minimal invasive Therapie

Die o.a. Daten zur Langzeitsicherheit der medikamentösen BPH/LUTS-Therapie führten zu Überlegungen, ob nicht eine minimal invasive Therapie, die auf tageschirurgischer Basis und in Lokal/Sedoanalgesie durchgeführt werden kann, die sinnvollere Alternative darstellt. In den letzten Jahren wurden mehrere minimal invasive Methoden etabliert wie die Prostata-Arterien-Embolisation, die Wasserdampfablation oder das UroLIFT-System, die alle in Lokalanästhesie durchgeführt werden können. Für alle drei Techniken liegen positive Ergebnisse aus prospektiv-randomisierten Studien (gegen TURP und/oder Scheinbehandlung) vor.¹⁸ Bis dato existiert aber keine prospektive, randomisierte Studie, die diese minimal invasiven Methoden mit der medikamentösen Therapie vergleicht.^2,18 In zwei Publikationen wurden die klinische Effizienz und die Nebenwirkungsrate einer Wasserdampfablation mit den historischen Daten der MTOPS-Studie verglichen.^19,20 Diese nicht randomisierten Vergleiche suggerieren, dass beide Therapieansätze eine vergleichbare klinische Effizienz aufweisen.¹⁹ Hinsichtlich der Vita sexualis zeigte sich ein relevanter Vorteil für die minimal invasive Therapie, vor allem im Vergleich zur Kombinationstherapie aus α-Blocker und 5ARI.²⁰

Fazit

Diese Daten postulieren, dass eine in Lokalanästhesie durchführbare minimal invasive Therapie eine attraktive Alternative zur Langzeitmedikation darstellt, vor allem vor dem Hintergrund der o.g. möglichen Probleme einiger BPH/LUTS-Medikamente in der Dauerbehandlung.^2,18–20

5α-Reduktase-Inhibitoren und SARS-CoV-2-Infektion

Männer sind von der SARS-CoV-2-Infektion im Vergleich zu Frauen häufiger und schwerer betroffen.²¹ Dies führte zu Überlegungen, ob nicht Androgene eine Rolle in der Pathogenese der SARS-CoV-2-Infektion spielen, hierfür gibt es eine Reihe experimenteller Daten.²¹ Lyon et al. untersuchten deshalb in einer „Matchedpair“-Analyse (n=1888), ob die Einnahme eines 5ARI einen Effekt auf Inzidenz und Schweregrad einer SARS-CoV-2-Infektion hat.²¹ Die Einnahme eines 5ARI hatte einen protektiven Effekt bezüglich SARS-CoV-2 Infektion (absolute Risikoreduktion: 4,9%; OR: 0,81; p=0,026), zeigte jedoch keinen Effekt auf die Hospitalisierungsrate oder die Aufnahme auf eine Intensivstation.²¹ Diese Fallkontrollstudie ist Hypothesen-generierend, weitere prospektive Studien sind erforderlich, bevor dieser Ansatz empfohlen werden kann.²¹

Literatur: