Antibiotikaresistenzen

CRAB und was man dagegen tun kann

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Jatros
12. September 2019
Bericht:
Dr. Norbert Hasenöhrl

<p class="article-intro">„CRAB“ steht für „Carbapenem-resistenten Acinetobacter baumannii“ – einen Erreger, der aufgrund seiner extrem hohen Resistenzraten von der WHO zu einem Pathogen erklärt wurde, dessen Bekämpfung höchste Dringlichkeit hat. Bisherige Therapieoptionen bergen meist Probleme bezüglich Toxizität und/oder niedriger Plasmaspiegel. Lesen Sie, wie man CRAB in naher Zukunft vielleicht behandeln wird.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Derzeit verf&uuml;gbare Therapieoptionen gegen Carbapenemresistenten <em>Acinetobacter baumannii</em> (CRAB) umfassen Polymyxine, Tigecyclin, Minocyclin, Amikacin und Sulbactam.</li> <li>Als neue Therapieoptionen kommen u. a. Siderophore, neue Tetrazykline, neue Kombinationen von Betalaktamen und Betalaktamase-Inhibitoren, neue Betalaktam-Antibiotika und monoklonale Antik&ouml;rper in Frage.</li> </ul> </div> <p>Der Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, kurz CRAB, ist ein nosokomialer Erreger, der erhebliche Morbidit&auml;t und Mortalit&auml;t verursacht, wie es in einem rezenten Review hei&szlig;t.<sup>1</sup> <em>A. baumannii</em> zeichnet sich durch gro&szlig;e Widerstandskraft gegen Austrocknung, Desinfektionsmittel und eine breite Palette von Antibiotika aus. Dabei bedient sich der Erreger einer ganzen Reihe von Resistenzmechanismen. Ein betr&auml;chtlicher Anteil der St&auml;mme von A. baumannii ist heute Carbapenem- resistent, was diese St&auml;mme entweder &bdquo;extensively drug-resistant&ldquo; (XDR) oder &bdquo;pan-drug-resistant&ldquo; (PDR) macht. In manchen Regionen der Welt liegt die Rate der Carbapenem-Resistenz von A. baumannii bei &uuml;ber 90 %.<sup>2</sup><br /> Bei h&auml;ufigen durch CRAB ausgel&ouml;sten Infektionen, wie nosokomiale Pneumonie (&bdquo;hospital-acquired pneumonia&ldquo; &ndash; HAP) oder Sepsis, kann die Letalit&auml;t 60 % erreichen &ndash; was signifikant h&ouml;her ist als die Letalit&auml;tsraten bei Infektionen durch Carbapenem- empfindlichen A. baumannii.<sup>3, 4</sup></p> <h2>Derzeit verf&uuml;gbare Therapieoptionen</h2> <p>Die aktuell verf&uuml;gbaren Behandlungsoptionen f&uuml;r CRAB beschr&auml;nken sich im Wesentlichen auf Polymyxine, Tetrazykline und Aminoglykoside.<br /> <strong>Polymyxine</strong> wurden in den F&uuml;nfzigerjahren des 20. Jahrhunderts entdeckt und in den Achtzigerjahren im Wesentlichen verlassen, einerseits wegen ihrer hohen Toxizit&auml;t und andererseits wegen der nunmehr vorhandenen Optionen wie Cephalosporine oder Carbapeneme. Aufgrund der dynamischen Resistenzentwicklungen im gramnegativen Bereich wurden jedoch Polymyxine, insbesondere Colistin, neuerlich eingesetzt. Polymyxine wirken in vitro sehr potent gegen<em> A. baumanni</em>i, es fehlen jedoch klinisch relevante Empfindlichkeits- Breakpoints, das therapeutische Spektrum ist sehr eng, und es besteht das Risiko f&uuml;r schwerwiegende Nebenwirkungen wie Neuro- und Nephrotoxizit&auml;t.<sup>5</sup> Au&szlig;erdem ist die optimale Dosierung schwierig, und es entstehen auch zunehmend Resistenzen von CRAB gegen Polymyxine.<br /> <strong>Tigecyclin</strong> wurde f&uuml;r die Behandlung multiresistenter Erreger entwickelt und wirkt in vitro auch gut gegen A. baumannii. Es wird seit 2006 gegen diesen Erreger eingesetzt.<sup>6</sup> Zwar ist die Substanz nur f&uuml;r komplizierte Infektionen des Abdomens, der Haut und Weichteile sowie f&uuml;r ambulant erworbene Pneumonie (CAP) zugelassen; sie wird jedoch auch gegen viele andere durch CRAB hervorgerufene Infektionen eingesetzt.<sup>7</sup> Aber Tigecyclin verursacht pharmakokinetische Probleme, wie etwa niedrige Plasmaspiegel, was seinen Einsatz bei Sepsis limitiert. Zudem gibt es eine Studie, die zeigte, dass Tigecyclin bei Beatmungs-assoziierter Pneumonie (VAP) einem Vergleichsregime aus Imipenem und Cilastatin unterlegen war.<sup>8</sup> Ein systematischer Review ergab, dass Tigecyclin in manchen Patientengruppen zu h&ouml;herer Mortalit&auml;t und niedrigeren Eradikationsraten f&uuml;hrte als die Vergleichssubstanzen und dass CRAB zunehmend auch resistent gegen Tigecyclin wird.<sup>9</sup><br /> <strong>Minocyclin</strong> ist derzeit das einzige Antibiotikum gegen CRAB, das oral verabreicht werden kann. In einem Review wurden Minocyclin hohe Empfindlichkeitsraten und ein guter klinischer und mikrobiologischer Erfolg bescheinigt.<sup>10</sup> Allerdings beruhen diese Aussagen auf kleinen Patientenzahlen. 2015 ist eine intraven&ouml;se Formulierung auf den Markt gekommen. Die Verwendung von Minocyclin als Anti-CRAB-Substanz bedarf weiterer Evaluierung.<br /> <strong>Amikacin</strong> ist in vitro gegen manche CRAB-St&auml;mme wirksam. Seine Nephrotoxizit&auml;t und die hohen Resistenzraten limitieren jedoch seine Verwendung stark.<sup>2</sup><br /> <strong>Sulbactam</strong> ist ein BetalaktamaseInhibitor, der eine intrinsische Aktivit&auml;t gegen A. baumannii hat. Deshalb wurde es als Anti-CRAB-Substanz vorgeschlagen.<sup>11</sup> In kleineren Studien wurde in h&ouml;heren Dosen eine Wirksamkeit gegen CRAB erzielt, aber auch hier limitieren hohe Resistenzraten die Wirksamkeit.<sup>12, 13</sup><br /> Verschiedene Kombinationen der genannten Antibiotika wurden versucht, doch obwohl sie in manchen F&auml;llen die mikrobiologischen Eradikationsraten verbesserten, zeigten sie keinen Vorteil bez&uuml;glich der klinischen Ergebnisse und der Verhinderung von Resistenzbildung.<br /> Von den Betalaktam-Betalaktamase- Kombinationen wie Ceftazidim/Avibactam, Ceftolozan/Tazobactam, Meropenem/ Vaborbactam sowie Imipenem/Relebactam weist keine eine klinisch sinnvolle Wirksamkeit gegen CRAB auf. Auch das neue Aminoglykosid Plazomicin wirkt nur gegen eine Minderheit der CRAB-St&auml;mme.</p> <h2>Neue therapeutische M&ouml;glichkeiten</h2> <p><strong>Siderophore</strong> <br />Siderophore sind stark eisenbindende Oligopeptide, die &uuml;ber aktive Transportmechanismen in die Bakterienzelle eingeschleust werden. Die Verbindung eines Siderophors mit einem Antibiotikum erm&ouml;glicht hohe intrabakterielle Konzentrationen der antimikrobiellen Substanz.<br /> Hier ist vor allem Cefiderocol zu nennen, das aus einem neuen Cephalosporin in Kombination mit einem Catechol-Siderophor besteht und bereits zur Zulassung bei der Europ&auml;ischen Arzneimittelbeh&ouml;rde eingereicht wurde. In vitro ist Cefiderocol wirksam gegen die meisten CRAB-St&auml;mme, die Carbapenemasen wie OXA-23, OXA-40, OXA-58, NDM oder IMP produzieren. Klinische Studien zu CRAB laufen. Weitere Siderophore sind in Entwicklung.</p> <p><strong>Tetrazykline</strong> <br />Eravacyclin ist ein neues Tetrazyklin, das um den Faktor 2 bis 8 niedrigere minimale Hemmkonzentrationen (MHK) als Tigecyclin aufweist.<sup>13</sup> Die bisherigen Phase-III-Studien mit diesem Medikament enthielten allerdings nur wenige CRAB-St&auml;mme.<br /> Ein anderes neues Tetrazyklin, TP- 6076, zeigte sehr niedrige MHK gegen OXA-Carbapenemasen-produzierende CRAB-St&auml;mme, darunter auch Colistin-resistente St&auml;mme. Allerdings ist TP-6076 Substrat einer bestimmten Effluxpumpe. Derzeit ist die Substanz in Phase I.</p> <p><strong>Neue BL/BLI-Kombinationen</strong> <br />ETX-2514 ist ein Betalaktamase-Inhibitor (BLI) mit einer Diazabicyclooctan- Struktur, &auml;hnlich wie Avibactam und Relebactam. Diese BLI zeichnen sich dadurch aus, dass sie keinen Betalaktamring enthalten. ETX-2514 deckt ein breites Spektrum von OXA-Carbapenemasen ab und wird in Kombination mit Sulbactam entwickelt. Diese Kombination erwies sich als wirksam gegen eine breite Palette von CRAB-St&auml;mmen (von denen 91 % ein OXAEnzym aufwiesen) und wirkte auch gegen Colistin-resistente CRAB.<sup>14</sup> Die Substanz befindet sich in Phase II.<br /> Eine Reihe weiterer neuer BLI, die in Kombination mit zum Teil schon auf dem Markt befindlichen Antibiotika entwickelt werden, sind in klinischer Pr&uuml;fung.</p> <p><strong>Neue Betalaktame<br /></strong> AIC-499 ist ein neues Betalaktam-Antibiotikum, das mit einem zurzeit noch nicht spezifizierten BLI zusammen entwickelt wird. Es soll Aktivit&auml;t gegen multiresistente St&auml;mme von <em>A. baumannii</em> und <em>Pseudomonas aeruginosa</em> haben und wird derzeit an der MedUni Wien in einer Phase-I-Studie untersucht.<br /> FSI-1671 geh&ouml;rt zu einer neuen Carbapenem- Klasse, die Aktivit&auml;t gegen A. baumannii hat. Die Kombination FSI-1671/ Sulbactam war aktiv gegen 85 Isolate von <em>A. baumannii,</em> wobei die Anzahl der CRABSt&auml;mme nicht angegeben war.<sup>15</sup></p> <p><strong>Phagen</strong> <br />Das Prinzip der Phagentherapie ist bereits hundert Jahre alt, aber bisher konnte sie sich im klinischen Alltag nicht durchsetzen, nicht zuletzt wegen einer Reihe unbeantworteter Fragen (z. B. Applikationsweg, Dosierungsintervalle). Die ersten Phagen gegen multiresistenten <em>A. baumannii</em> bzw. CRAB wurden erst 2010 bzw. 2013 charakterisiert.<br /> Bei Tieren wurden CRAB-Infektionen bereits erfolgreich mit Phagen behandelt. Daten zu menschlichen CRAB-Infektionen sind hingegen bisher nur sehr sp&auml;rlich vorhanden. Eine Studie, in der Phagentherapie mit Antibiotika bei komplizierten Harnwegsinfektionen verglichen wurde, ist abgeschlossen, aber noch nicht publiziert.</p> <p><strong>Monoklonale Antik&ouml;rper</strong><br /> Die Entwicklung monoklonaler Antik&ouml;rper (mAB) zur antimikrobiellen Therapie ist aufgrund verschiedener Wirts- und Produkt-spezifischer Probleme schwierig. Vor Kurzem wurde ein mAB gegen XDR <em>A. baumannii</em>, C8, entwickelt, der, allein oder in Kombination mit Colistin, in vitro und in M&auml;usen gegen <em>A. baumannii</em> aktiv war und seine Aktivit&auml;t auch nach Humanisierung behielt.<sup>16</sup> Ein weiterer, voll humaner mAB gegen <em>A. baumannii</em> ist in Entwicklung.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Isler B et al.: Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: e01110-18 <strong>2</strong> World Health Organization: www.euro.who. int/__data/assets/pdf_file/0005/354434/WHO_CAESAR_ AnnualReport_2017.pdf. Zugriff am 25.7.2019 <strong>3</strong> Wong D et al.: Clin Microbiol Rev 2017; 30: 409-47 <strong>4</strong> Esterly JS et al.: Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 4844-9 <strong>5</strong> Landman D et al.: Clin Microbiol Rev 2008; 21: 449-65<strong> 6</strong> Taccone FS et al.: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006; 25: 257-60 <strong>7</strong> Curcio D: J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1344-6 <strong>8</strong> Freire AT et al.: Diagn Microbiol Infect Dis 2010; 68: 140-51 <strong>9</strong> Ni W et al.: Int J Antimicrob Agents 2016; 47: 107-16 <strong>10</strong> Lashinsky JN et al.: Infect Dis Ther 2017; 6: 199-211 <strong>11</strong> Viehman JA et al.: Drugs 2014; 74: 1315-33 <strong>12</strong> Betrosian AP et al.: Scand J Infect Dis 2007; 39: 38-43 <strong>13</strong> Seifert H et al.: Int J Antimicrob Agents 2018; 51: 62-4 <strong>14</strong> Hackel M et al.: Poster 2243 pr&auml;sentiert bei: ID Week, 26.&ndash;30. Oktober 2016, New Orleans/USA <strong>15</strong> Joo HY et al.: Abstract #F-1202 pr&auml;sentiert bei: 53rd Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 10.&ndash;13. September 2013, Denver/USA <strong>16</strong> Nielsen TB et al.: J Infect Dis 2017; 216: 489-501</p> </div> </p>
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