Frakturassoziierte Infektionen: Diagnose und Definition

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Leading Opinions
01. Oktober 2019
Autor:
Dr. med. R. Kühl

Abteilung für Infektiologie und Spitalhygiene,<br> Universitätsspital Basel

Autor:
PD Dr. med. M. Clauss

Abteilung für Orthopädie und Traumatologie,<br> Universitätsspital Basel

Autor:
PD Dr. med. D. Cadosch

Abteilung für Orthopädie und Traumatologie, Universitätsspital Basel

Autor:
Dr. med. M.-A. Burch

Abteilung für Orthopädie und Traumatologie, Universitätsspital Basel,<br>AO Research Institute Davos

Autor:
Prof. Dr. med. W.-J. Metsemakers

Department of Traumasurgery, University Hospitals Leuven, Belgien

Autor:
Dr. med. Mario Morgenstern

Abteilung für Orthopädie und Traumatologie,<br> Universitätsspital Basel<br>E-Mail: mario.morgenstern@usb.ch

<p class="article-intro">Die frakturassoziierte Infektion («fracture-related infection», FRI) ist eine der schwersten Komplikationen nach Knochenbruch und stellt eine grosse Herausforderung für das multidisziplinäre Behandlungsteam und den Patienten dar.<sup>1, 2</sup></p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Kernpunkte</h2> <p><strong>Definition und Diagnose von frakturassoziierten Infektionen (adaptiert nach Govaert et al. 2019)<sup>5</sup></strong></p> <ul> <li>Ein multidisziplin&auml;rer Ansatz ist der Schl&uuml;ssel f&uuml;r eine erfolgreiche Behandlung von frakturassoziierten Infektionen (&laquo;fracture-related infections&raquo;, FRI). Komplexe F&auml;lle sollten in einem daf&uuml;r spezialisierten Zentrum behandelt werden.</li> <li>Bei einer verz&ouml;gerten oder ausbleibenden Knochenheilung sollte immer an eine FRI gedacht werden.</li> <li>Das Vorliegen mindestens eines &laquo;best&auml;tigenden Kriteriums&raquo; (&laquo;confirmatory sign&raquo;) (Tab. 1) erlaubt die Diagnose eines FRI. Das multidisziplin&auml;re Behandlungsteam sollte eine weitere Abkl&auml;rung im Rahmen des diagnostischen Algorithmus veranlassen und eine Behandlungsstrategie entwickeln.</li> <li>Das Vorhandensein &laquo;hinweisender Kriterien&raquo; (&laquo;suggestive signs&raquo;) (Tab. 1) sollte das multidisziplin&auml;re Behandlungsteam veranlassen, eine weitere Abkl&auml;rung im Rahmen des diagnostischen Algorithmus durchzuf&uuml;hren, um die Verdachtsdiagnose zu erh&auml;rten oder zu widerlegen.</li> <li>Die einzigen klinischen &laquo;best&auml;tigenden&raquo; Kriterien sind eine Fistel oder Wunddehiszenz (mit Kontakt zum Knochen oder Implantat) und/oder der makroskopische Nachweis von Eiter im Bereich der Wunde oder des Operationssitus.</li> <li>W&auml;hrend des operativen D&eacute;bridements sollen mindestens 3 (vorzugsweise 5) tiefe Gewebeproben vom Ort des Infektgeschehens entnommen werden und zeitnah der mikrobiologischen und histologischen Untersuchung zugef&uuml;hrt werden. Zur Vermeidung von falsch-negativen Kulturen sollte wenn m&ouml;glich vor Abnahme der Gewebeproben f&uuml;r die Mikrobiologie keine antibiotische Therapie begonnen werden.</li> <li>Laborchemische Analysen der Infektparameter (CRP, Leukozyten, BSG) m&uuml;ssen mit Vorsicht interpretiert werden, da ihr Vorhersagewert f&uuml;r eine FRI gering ist.</li> <li>Nebst dem konventionellen R&ouml;ntgen richtet sich die Indikation von weiteren bildgebenden Modalit&auml;ten (CT, MRI, SPECT/CT, FDG/PET, Leukozytenszintigrafie) nach der Fragestellung und lokalen Verf&uuml;gbarkeit.</li> </ul> </div> <p>Die klinische Manifestation des frakturassoziierten Infektes kann mannigfaltig sein und l&auml;sst sich nicht immer eindeutig von nicht infizierten posttraumatischen Komplikationen (wie beispielsweise der aseptischen Pseudarthrose) unterscheiden. Bei akuten Fr&uuml;hinfektionen liegen oftmals die klassischen klinischen Infektzeichen wie Schmerz, R&ouml;tung, &Uuml;berw&auml;rmung und Schwellung vor, wohingegen chronische Infektionen in der Regel nur mit subtilen Symptomen wie ausbleibender kn&ouml;cherner Konsolidierung oder Belastungsschmerzen einhergehen.<sup>1, 2</sup> <br />Da in bis zu 40 % aller Pseudarthrosen eine Infektion urs&auml;chlich f&uuml;r die ausbleibende Knochenbruchheilung ist, ist eine Pseudarthrose bis zum Ausschluss als frakturassoziierte Infektion zu werten.<sup>3</sup> Die korrekte Diagnosestellung mit Erhebung eines umfassenden Patientenstatus ist von besonderer Bedeutung, um ein individualisiertes Behandlungskonzept entwerfen zu k&ouml;nnen.<sup>4</sup> Ein interdisziplin&auml;res Team, welches sich aus Orthop&auml;den/Traumatologen, Radiologen, Infektiologen, &Auml;rzten f&uuml;r plastische Chirurgie und weiteren Fachrichtungen zusammensetzt, ist unerl&auml;sslich, um die Infektion korrekt zu behandeln sowie die Knochenbruchheilung erreichen zu k&ouml;nnen. Im folgenden &Uuml;bersichtsartikel werden die aktuellen Empfehlungen einer internationalen multidisziplin&auml;ren Expertengruppe zur Diagnosestellung von frakturassoziierten Infektionen zusammengefasst.<sup>5</sup></p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Leading Opinions_Ortho_1903_Weblinks_lo_ortho_1903_s16_tab1.jpg" alt="" width="1419" height="1414" /></p> <h2>Definition</h2> <p>Im Jahre 2018 hat eine internationale, multidisziplin&auml;re Expertengruppe unter der Schirmherrschaft der AO Foundation sowie der European Bone and Joint Infection Society (EBJIS) nach einem Vorbereitungs- und Konsensusprozess erstmalig eine Definition f&uuml;r frakturassoziierte Infektionen publiziert.<sup>6</sup> Es wurde f&uuml;r septische Komplikationen nach Knochenbruch der allgemeine Begriff &laquo;fracture-related infection&raquo; (FRI), zu Deutsch frakturassoziierte Infektion, eingef&uuml;hrt. Es wurde beschlossen, dass einige diagnostische Merkmale die definitive Diagnosestellung eines frakturassoziierten Infektes erlauben. Das Vorhandensein mindestens eines dieser sogenannten &laquo;best&auml;tigenden Kriterien&raquo; (&laquo;confirmatory criteria&raquo;) sichert die Diagnose einer frakturassoziierten Infektion. <br />Des Weiteren wurde eine Reihe von weniger spezifischen Merkmalen, sogenannten &laquo;hinweisenden Kriterien&raquo; (&laquo;suggestive criteria&raquo;), definiert.<sup>6</sup> <br />Diese Kriterien k&ouml;nnen auch bei aseptischen Komplikationen vorliegen, sollten jedoch das Behandlungsteam dazu veranlassen, weitere Untersuchungen in die Wege zu leiten, um eine Infektion auszuschliessen oder zu best&auml;tigen.<sup>6</sup> <br />In einem zweiten internationalen Konsensustreffen, welches neben AO Foundation und EBJIS von der Orthopaedic Trauma Association (OTA) sowie der Pro-Implant Foundation unterst&uuml;tzt wurde, wurde die FRI-Definition entsprechend neuer Evidenz aktualisiert und Empfehlungen zur Diagnosestellung und Behandlung von frakturassoziierten Infektionen wurden formuliert. Die aktuelle FRI-Definition mit den &laquo;best&auml;tigenden&raquo; und &laquo;hinweisenden&raquo; Kriterien ist in Tabelle 1 zusammengefasst.<sup>5</sup></p> <h2>Diagnostische Kriterien</h2> <p>Die Diagnostik der FRI umfasst neben der detaillierten Anamnese und klinischen Untersuchung auch Laboruntersuchungen sowie bildgebende Verfahren. S&auml;mtliche Befunde werden interdisziplin&auml;r besprochen, um einen gemeinsamen chirurgisch- medizinischen Behandlungsplan zu erstellen. M&ouml;glicherweise sind weitere Untersuchungen oder Interventionen notwendig, um lokale (z. B. Durchblutungsst&ouml;rungen) oder systemische (z. B. entgleister Diabetes mellitus) Einschr&auml;nkungen zu behandeln und damit eine bessere Ausgangssituation f&uuml;r das operative Vorgehen zu schaffen.<sup>4</sup> Das genau geplante chirurgische D&eacute;bridement und die intraoperative Entnahme von tiefen sowie repr&auml;sentativen Biopsien stellen einen wesentlichen Kernpunkt sowohl der Diagnostik als auch der Behandlung dar. Oftmals ist die Diagnosestellung erst nach Eingang der mikrobiologischen und histologischen Ergebnisse m&ouml;glich.<sup>4</sup></p> <p><strong>Klinische Kriterien<br /></strong>Nur zwei klinische Merkmale erlauben die definitive Diagnose einer FRI und gelten somit als &laquo;best&auml;tigende Kriterien&raquo; (Tab. 1): einerseits die Eitersekretion aus der Operationswunde bzw. die Detektion von Eiter w&auml;hrend der chirurgischen Exploration, andererseits das Vorhandensein einer Wunddehiszenz/Fistel bis auf den Knochen oder das Implantat.<sup>6</sup> Aufgrund mangelnder Evidenz zur pr&auml;diktiven Wertigkeit von systemischen und lokalen Infektzeichen (Tab. 1) sind diese als &laquo;hinweisende &raquo; Kriterien zu sehen, welche eine weitere Abkl&auml;rung erfordern.<sup>5, 6</sup></p> <p><strong>Infektionsparameter im Blut</strong> <br />Die am h&auml;ufigsten gemessenen Infektionsparameter im Blut sind die Leukozyten bzw. Neutrophilen, das CRP (C-reaktives Protein) sowie die Blutsenkungsgeschwindigkeit. Ein Anstieg der Leukozyten wie auch des CRP kann ein Hinweis auf einen Infekt sein, wird aber auch bei etlichen nicht infekti&ouml;sen Zust&auml;nden, wie nach einem Trauma, nach einer Operation, bei steriler Entz&uuml;ndung, systemischen entz&uuml;ndlichen Erkrankungen und Neoplasien, gesehen. So wurden nach spinalchirurgischen Eingriffen maximale Leukozytenwerte am 3. postoperativen Tag gemessen, wonach es zur Normalisierung zwischen dem 4. und 6. Tag kam.<sup>7</sup> Bei Frakturpatienten kommt es zu einem CRP-Anstieg bis zu einem Maximum am 2. Tag und dann zu einem R&uuml;ckgang zu normalen Werten nach 2 Wochen.<sup>8</sup> Die Blutsenkungsgeschwindigkeit erreicht ihr Maximum 7&ndash;11 Tage nach spinaler Chirurgie und normalisiert sich graduell innerhalb von 6 Wochen. Eine k&uuml;rzlich publizierte Metaanalyse ergab, dass die erw&auml;hnten Parameter nur eine ungen&uuml;gende Sensitivit&auml;t/Spezifit&auml;t besitzen, um alleine eine sp&auml;te/chronische FRI nachzuweisen oder auszuschliessen.<sup>9</sup> Die Laborparameter sind daher nur im Gesamtkontext des individuellen Patienten zu interpretieren und k&ouml;nnen als &laquo;hinweisende Kriterien&raquo; f&uuml;r einen frakturassoziierten Infekt benutzt werden, um weitere diagnostische Schritte einzuleiten.</p> <p><strong>Bildgebung</strong> <br />Die drei Indikationen f&uuml;r die diagnostische Bildgebung zur Abkl&auml;rung einer FRI sind:</p> <ol> <li>mehr Gewissheit &uuml;ber die Anwesenheit oder Abwesenheit einer FRI,</li> <li>Darstellung von pathologischen Details f&uuml;r die Operationsplanung (wie Sequester, Fistelg&auml;nge oder Abszesse),</li> <li>Erfassung der Vitalit&auml;t des Knochens sowie der Knochenbruchheilung und der Stabilit&auml;t des osteosynthetischen Konstruktes.</li> </ol> <p>F&uuml;r diese Zwecke hat der Kliniker die Wahl zwischen verschiedenen radiologischen und nuklearmedizinischen Bildgebungstechniken. Diese h&auml;ngt von den &ouml;rtlichen Vorlieben und der Verf&uuml;gbarkeit ab, wobei konventionelle Radiografie, Computertomografie (CT), Magnetresonanztomografie (MRT), Dreiphasen-Knochenscan, Fluorodesoxyglukose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) und Leukozytenszintigrafie am gebr&auml;uchlichsten sind.<sup>5<br /></sup>Das konventionelle R&ouml;ntgen ist die Modalit&auml;t der ersten Wahl.<sup>10</sup> Es ist generell verf&uuml;gbar, kosteng&uuml;nstig, schnell durchzuf&uuml;hren und weist eine geringe Strahlenbelastung auf. Die R&ouml;ntgenaufnahme liefert Basisinformationen zur Anatomie, zur Integrit&auml;t und Stabilit&auml;t des osteosynthetischen Konstruktes sowie zur Vitalit&auml;t des Knochens und damit zur fortschreitenden Knochenbruchheilung.<sup>1, 4</sup> Aufgrund der generellen Verf&uuml;gbarkeit eignet sich das konventionelle R&ouml;ntgen besonders f&uuml;r die Nachfolgeuntersuchungen. Die CT-Untersuchung kann durchgef&uuml;hrt werden, wenn weitere Details erforderlich sind, und sie ist besser geeignet, um das Vorhandensein von Sequester aufzudecken. Allgemein anerkannte, auf eine Infektion &laquo;hinweisende Kriterien&raquo; in der konventionellen Radiografie und CT sind Implantatlockerung, Osteolyse, nicht voranschreitende Knochenbruchheilung (Pseudarthrose), Sequestrierung und periostale Knochenbildung.<sup>6</sup><br />Das MRT ist besonders geeignet, um Pathologien der Weichteile zu visualisieren, und besitzt eine hohe Sensitivit&auml;t, um morphologische Knochenstrukturver&auml;nderungen zu detektieren. Dies sind wichtige Informationen f&uuml;r die detaillierte Operationsplanung. Es kann jedoch schwierig sein, zwischen Ver&auml;nderungen aufgrund von Infektionen, von Entz&uuml;ndungen und normaler Gewebeheilung zu unterscheiden. Weiter k&ouml;nnen Artefakte durch einliegendes Osteosynthesematerial die Beurteilung beeintr&auml;chtigen.<sup>5, 11, 12</sup><br />Die nuklearmedizinischen Untersuchungstechniken (FDG-PET/CT, Leukozytenszintigrafie, SPECT/CT) weisen eine h&ouml;here diagnostische Genauigkeit auf, sind jedoch f&uuml;r sich alleine noch nicht ausreichend f&uuml;r die definitive Diagnosestellung einer FRI. Daher wurden nuklearmedizinische Infektzeichen in der Konsensusdefinition als &laquo;hinweisende Kriterien&raquo; aufgenommen.<sup>5</sup><br />Zusammenfassend l&auml;sst sich festhalten, dass jedes radiologische Verfahren sowohl Vor- als auch Nachteile hat und je nach Fragestellung eingesetzt wird. Derzeit gibt es keine Evidenz daf&uuml;r, dass eine Technik einer anderen &uuml;berlegen ist.<sup>5, 6</sup></p> <p><strong>Mikrobiologie</strong><br />Der kulturelle Nachweis des gleichen Erregers in zwei separaten tiefen Gewebeproben (inkl. Sonikationsfl&uuml;ssigkeit) gilt als &laquo;best&auml;tigendes Kriterium&raquo; f&uuml;r die Diagnose einer FRI.<sup>6</sup> Nur mit der Kultur l&auml;sst sich die antibiotische Empfindlichkeit des verantwortlichen Erregers untersuchen, um die antibiotische Therapie gezielt daran anzupassen. Um falsch-negative Kulturen zu vermeiden, sollten mindestens 2 Wochen vor Probenentnahme keine Antibiotika verabreicht worden sein. W&auml;hrend des operativen D&eacute;bridements sollten vorzugsweise 5 oder mehr tiefe Gewebe-/Fl&uuml;ssigkeitsproben dem Ort des Infektgeschehens entnommen und unmittelbar der mikrobiologischen und histologischen Untersuchung zugef&uuml;hrt werden. Es wird empfohlen, w&auml;hrend der Probenentnahme gleichzeitige Manipulationen zu minimieren (&laquo;No-touch&raquo;-Technik) und jeweils separate, ungebrauchte Instrumente f&uuml;r die Probengewinnung zu benutzen, um Kontaminationen zu vermeiden. Oberfl&auml;chliche Proben der Haut oder von Fistelg&auml;ngen sollten vermieden werden, da diese mehrheitlich die kolonisierenden und nicht die infektverantwortlichen Erreger in der Tiefe nachweisen.<sup>13</sup> Ebenso sollten Abstriche aufgrund der niedrigen Sensitivit&auml;t im Vergleich zu Gewebeproben vermieden werden.<sup>14</sup> Falls Implantatmaterial entnommen wird (wie Platten oder Markn&auml;gel), kann dieses dem mikrobiologischen Labor zur Sonikation gesendet werden. Die Sonikation kann die auf einem Implantat sesshaften Mikroorganismen l&ouml;sen und der Kultur zug&auml;nglich machen. Allerdings ist aufgrund sp&auml;rlicher Datenlage der zus&auml;tzliche Nutzen der Sonikation bei FRI noch unklar und muss erst noch etabliert werden.<sup>15</sup> Ebenso sind weitere Studien n&ouml;tig, um den Nutzen des Nachweises von bakterieller DNA mittels PCR (&laquo;polymerase chain reaction&raquo;) bei FRI zu bewerten.<sup>5</sup><br /> Zusammenfassend kann ein klares Protokoll der Probengewinnung und -verarbeitung die Diagnose und somit die Behandlungsm&ouml;glichkeiten bei Patienten mit FRI verbessern.</p> <p><strong>Histologie</strong><br />Der direkte histopathologische Erregernachweis in tiefen Gewebeproben mit spezifischen F&auml;rbemethoden f&uuml;r Bakterien oder Pilze (z. B. Gram-F&auml;rbung) ist ein &laquo;best&auml;tigendes Kriterium&raquo; f&uuml;r eine FRI. Bei chronischen Infektionen sowie Sp&auml;tinfektionen (wie beispielsweise bei der Pseudarthrose) ist der histologische Nachweis von mehr als 5 Neutrophilen pro Gesichtsfeld (bei 400-facher Vergr&ouml;sserung) diagnostisch f&uuml;r eine FRI. Die g&auml;nzliche Abwesenheit von Neutrophilen schliesst sehr wahrscheinlich eine Infektion aus.<sup>6, 16</sup></p> <h2>Schlussfolgerung</h2> <p>Ein multidisziplin&auml;rer Ansatz ist der Schl&uuml;ssel f&uuml;r eine erfolgreiche Behandlung von FRI, und komplexere F&auml;lle sollten in einem daf&uuml;r spezialisierten Zentrum behandelt werden. Die klinischen Symptome sind nicht immer eindeutig. Deshalb sollte besonders bei einer verz&ouml;gerten oder ausbleibenden Knochenheilung immer an eine FRI gedacht werden. Im Rahmen des diagnostischen Algorithmus sollen die oben aufgef&uuml;hrten diagnostischen Kriterien untersucht und die Befunde interdisziplin&auml;r besprochen werden.<br />Das Vorliegen mindestens eines &laquo;best&auml;tigenden Kriteriums&raquo; erlaubt die Diagnose einer FRI, wobei das Vorliegen &laquo;hinweisender Kriterien&raquo; (Tab. 1) das multidisziplin&auml;re Behandlungsteam veranlassen sollte, eine weitere Abkl&auml;rung im Rahmen des diagnostischen Algorithmus durchzuf&uuml;hren, um die Verdachtsdiagnose zu erh&auml;rten oder zu widerlegen.</p> <p><strong>Anmerkungen und Danksagung</strong> <br />Dieser Artikel fasst die Empfehlungen der internationalen FRI Consensus Group, unterst&uuml;tzt durch AO Foundation, Orthopaedic Trauma Association (OTA), Pro-Implant Foundation und European Bone and Joint Infection Society (EBJIS), zur Definition und Diagnosestellung von frakturassoziierten Infektionen zusammen.<sup>5</sup> Ein besonderer Dank gilt allen Mitgliedern der FRI Consensus Group.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Metsemakers WJ et al.: Infection after fracture fixation: current surgical and microbiological concepts. Injury 2018; 49: 511-22 <strong>2</strong> Depypere M et al.: Pathogenesis and management of fracture-related infection. Clin Microbiol Infect 2019; S1198-743X(19)30447 <strong>3</strong> Mills L et al.: The multifactorial aetiology of fracture nonunion and the importance of searching for latent infection. Bone Joint Res 2016; 5: 512-9 <strong>4</strong> Morgenstern M et al.: Diagnostic challenges and future perspectives in fracture-related infection. Injury 2018; 49(Suppl 1): S83-S90 <strong>5</strong> Govaert GA et al.: Diagnosing fracture-related infection: current concepts and recommendations. J Orthop Trauma 2019; doi: 10.1097/BOT.0000000000001614 <strong>6</strong> Metsemakers WJ et al.: Fracture-related infection: a consensus on definition from an international expert group. Injury 2018; 49: 505- 10 <strong>7</strong> Kraft CN et al.: CRP and leukocyte-count after lumbar spine surgery: fusion vs. nucleotomy. Acta Orthop 2011; 82: 489-93 <strong>8</strong> Neumaier M, Scherer MA: C-reactive protein levels for early detection of postoperative infection after fracture surgery in 787 patients. Acta Orthop 2008; 79: 428-32 <strong>9</strong> van den Kieboom J et al.: Diagnostic accuracy of serum inflammatory markers in late fracture-related infection: a systematic review and meta-analysis. Bone Joint J 2018; 100-B: 1542-50 <strong>10</strong> Govaert GA et al.: Diagnostic strategies for posttraumatic osteomyelitis: a survey amongst Dutch medical specialists demonstrates the need for a consensus protocol. Eur J Trauma Emerg Surg 2018; 44: 417-26 <strong>11</strong> Govaert GA et al.: Accuracy of diagnostic imaging modalities for peripheral post-traumatic osteomyelitis &ndash; a systematic review of the recent literature. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2017; 44: 1393-407 <strong>12</strong> Kaim A et al.: Chronic post-traumatic osteomyelitis of the lower extremity: comparison of magnetic resonance imaging and combined bone scintigraphy/immunoscintigraphy with radiolabelled monoclonal antigranulocyte antibodies. Skeletal Radiol 2000; 29: 378-86 <strong>13</strong> Mackowiak PA et al.: Diagnostic value of sinus-tract cultures in chronic osteomyelitis. JAMA 1978; 239: 2772-5 <strong>14</strong> Aggarwal VK et al.: Swab cultures are not as effective as tissue cultures for diagnosis of periprosthetic joint infection. Clin Orthop Relat Res 2013; 471: 3196-203 <strong>15</strong> Onsea J et al.: Accuracy of tissue and sonication fluid sampling for the diagnosis of fracture-related infection: a systematic review and critical appraisal. J Bone Jt Infect 2018; 3: 173-81 <strong>16</strong> Morgenstern M et al.: The value of quantitative histology in the diagnosis of fracture-related infection. Bone Joint J 2018; 100-B: 966-72</p> </div> </p>
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