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Highlights der IAS Conference on HIV Science 2019

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Jatros
12. September 2019
Autor:
Dr. Michael Skoll

Universitätsklinik für Dermatologie<br> Medizinische Universität Wien<br> E-Mail: michael.skoll@meduniwien.ac.at

<p class="article-intro">Im Rahmen der diesjährigen IAS Conference in Mexico City präsentierte Dr. Rebecca Zash, Harvard Medical School, die aktuellsten Daten der bereits mit Spannung erwarteten Tsepamo- Studie. Zudem wurden neue Studienergebnisse zur dualen antiretroviralen Therapie sowie zu neuen Wirkstoffen und zur Präexpositions-Prophylaxe (PrEP) vorgestellt.</p> <hr /> <p class="article-content"><h2>Aufatmen &ndash; nicht nur f&uuml;r Subsahara-Afrika</h2> <p>Die Tsepamo-Studie wurde im August 2014 in Botswana mit dem Ziel einer Birth-Outcome-Surveillance initiiert, um Neuralrohrdefekte nach Efavirenz(EFV)-Exposition zum Zeitpunkt der Konzeption zu evaluieren. Aufgrund der seit dem Jahr 2016 bestehenden Verf&uuml;gbarkeit von Dolutegravir (DTG) in Botswana wurden Patientinnen mit dieser Therapie ebenso zu Vergleichsanalysen in die Untersuchung miteingeschlossen. Die Studie sah vor, Daten von Geburten in Spit&auml;lern und Entbindungsstationen zu sammeln und etwaige Geburtssch&auml;den, die mittels Fotos dokumentiert und von unabh&auml;ngigen medizinischen Genetikern beurteilt wurden, aufzuzeigen. Im Falle eines m&ouml;glichen Neuralrohrdefekts wurden anamnestisch Medikamentenexpositionen seit dem Beginn der Schwangerschaft erhoben. Das Risiko f&uuml;r die Entstehung eines Neuralrohrdefekts endet mit der 6. Schwangerschaftswoche.<br /> Die vorl&auml;ufigen Studienergebnisse von Mai 2018, die auch w&auml;hrend der International AIDS Conference 2018 in Amsterdam pr&auml;sentiert wurden, zeigten auf, dass bei 4 von 426 Neugeborenen (0,94 %; 95 % CI: 0,37&ndash;2,4 %), deren M&uuml;tter zum Zeitpunkt der Konzeption DTG eingenommen hatten, Neuralrohrdefekte nachgewiesen werden konnten. Diese Rate war wesentlich h&ouml;her als bei den weiteren zur Analyse herangezogenen Vergleichsgruppen mit einer EFVhaltigen antiretroviralen Therapie (0,05 %; 95 % CI: 0,02&ndash;0,15 %) bzw. bei HIV-negativen M&uuml;ttern (0,09 %; 95 % CI: 0,07&ndash; 0,12 %) und f&uuml;hrte schlie&szlig;lich zu der seitens der WHO verk&uuml;ndeten Warnung, DTG bei Frauen im geb&auml;rf&auml;higen Alter ohne Kontrazeption nicht anzuwenden.<br /> Die Tsepamo-Studie wurde in weiterer Folge bis zum 31. M&auml;rz 2019 fortgef&uuml;hrt &ndash; einem Zeitpunkt rund 40 Wochen nach der Bekanntmachung der Warnung &ndash;, um Geburtsergebnisse von Frauen miteinschlie&szlig;en zu k&ouml;nnen, die w&auml;hrend der Konzeption noch eine DTG-basierte antiretrovirale Therapie eingenommen hatten. Des Weiteren wurde die Anzahl der Beobachtungsstandorte in Botswana von 8 auf 18 erh&ouml;ht, sodass die Ergebnisse von rund 72 % der Geburten im Land w&auml;hrend des Beobachtungszeitraums analysiert werden konnten. Zudem wurden auch die Verordnungen von Fols&auml;ure-haltigen Medikamenten und weitere Risikofaktoren in Zusammenhang mit der Entstehung von Neuralrohrdefekten, wie beispielsweise das Alter und Gewicht der Mutter w&auml;hrend der Schwangerschaft, sowie das Vorliegen von Vorerkrankungen wie Epilepsie und Diabetes mellitus erhoben. Abgesehen vom Alter zum Zeitpunkt der Konzeption &ndash; M&uuml;tter mit DTG-haltigen Therapien waren im Median etwas j&uuml;nger als M&uuml;tter ohne DTG-haltige Therapien &ndash; fanden sich bei der Untersuchung dieser Risikofaktoren zwischen den Vergleichsgruppen &auml;hnliche Resultate. Die Ergebnisse seit Mai 2018 zeigten, dass es zu einem weiteren Neuralrohrdefekt unter 1275 zus&auml;tzlichen DTG-Expositionen zum Zeitpunkt der Konzeption kam. Dies entspricht somit einer Neuralrohrdefektpr&auml;valenz von 0,30 % (95 % CI: 0,13&ndash;0,69 %) und ist damit nur geringgradig h&ouml;her als in den Vergleichsgruppen.<br /> Dr. Rebecca Zash f&uuml;hrte in ihrer Pr&auml;sentation schlie&szlig;lich auch an, dass dieses etwas erh&ouml;hte Risiko den zahlreichen Vorteilen von DTG gegen&uuml;bergestellt werden sollte und dass &auml;hnliche Daten zu anderen, neueren antiretroviralen Therapien, die m&ouml;glicherweise als Alternativen zu DTG geeignet w&auml;ren, bislang nicht vorliegen.<br /> Aufgrund der Debatte hinsichtlich des Auftretens von Neuralrohrdefekten wurden mehrere Modelluntersuchungen zur Evaluierung von Vorteilen und Risiken einer DTG-haltigen antiretroviralen Therapie durchgef&uuml;hrt. Beeindruckend waren insbesondere die Ergebnisse des am Kongress vorgestellten &bdquo;HIV Synthesis&ldquo;-Modells. Dieses verglich eine neu initiierte antiretrovirale Therapie mit TLE (Tenofovir/Lamivudin/Efavirenz) mit einer Behandlung mit TLD (Tenofovir/Lamivudin/Dolutegravir) bei Frauen im geb&auml;rf&auml;higen Alter mit Kinderwunsch in Subsahara-Afrika und schlie&szlig;t auch die m&ouml;gliche Gewichtszunahme unter DTG mit ein. Das Berechnungsmodell prognostizierte, dass es unter 1000 Frauen im geb&auml;rf&auml;higen Alter mit einer antiretroviralen Therapie mit TLD zwar j&auml;hrlich zu zwei zus&auml;tzlichen F&auml;llen von Neuralrohrdefekten k&auml;me, allerdings w&auml;ren 38 Frauen mehr aus dieser Gruppe am Leben, es g&auml;be 35 Partnertransmissionen weniger und 29 Mutter-Kind-&Uuml;bertragungen weniger.<br /> Diese und weitere Ergebnisse f&uuml;hrten schlie&szlig;lich dazu, dass die WHO die Behandlungsrichtlinien adaptierte und DTG nun wieder als First-Line-Therapie, auch bei Frauen im geb&auml;rf&auml;higen Alter ohne Kontrazeption empfiehlt, allerdings unter der Voraussetzung, dass die Patientinnen &uuml;ber das geringgradig erh&ouml;hte Risiko von Neuralrohrdefekten beim Kind aufgekl&auml;rt wurden und ihnen eine Kontrazeption angeboten wurde.</p> <h2>Ein weiterer Schritt in Richtung dualer Therapien</h2> <p>Bereits im letzten Jahr f&uuml;hrten die Ergebnisse der GEMINI-Studien, die belegen konnten, dass eine duale antiretrovirale Therapie mit Dolutegravir/Lamivudin (DTG/3TC) bei therapienaiven Patienten nach 48 Wochen einer Behandlung mit DTG+TDF/FTC (Tenofovir-Disoproxil-Fumarat/Emtricitabin) nicht unterlegen war, zum Beginn eines Paradigmenwechsels in der HIV-Therapie. Das lange geltende Gesetz der Dreifachtherapie schien gebrochen &ndash; und dies mit wirklich bemerkenswerten Erfolgen. Heuer wurden die 96-Wochen-Daten zu den GEMINI-Studien pr&auml;sentiert, ebenso wie die 48-Wochen-Ergebnisse der TANGO-Studie, im Zuge deren die Kombination aus DTG/3TC im &bdquo;Switch&ldquo;-Setting untersucht worden war. Die Studien stellten die Non-inferiority der dualen Therapie ohne Auftreten neuer Resistenzmutationen dar.<br /> Mehr zu diesen Ergebnissen entnehmen Sie dem Bericht ab Seite 23 in dieser Ausgabe.</p> <h2>Eine neue Klasse im Kampf gegen das Virus</h2> <p>Spannende Daten wurden von Prof. Jean-Michel Molina, H&ocirc;pital Saint-Louis, Universit&eacute; Paris Diderot, Paris 7, zum Wirkstoff MK-8591 vorgestellt. Diese Substanz mit dem Namen Islatravir (ISL) ist der erste nukleosidische Reverse-Transkriptase-Translokations-Inhibitor (NRTTI), der aktuell f&uuml;r die Behandlung und Pr&auml;vention von HIV-1-Infektionen entwickelt wird. Es handelt sich dabei um einen Wirkstoff mit mehr als 10-fach h&ouml;herer Wirkst&auml;rke als alle bislang zugelassenen antiretroviralen Substanzen, der ebenso eine hohe Resistenzbarriere aufweist sowie &uuml;ber eine lange intrazellul&auml;re Halbwertszeit von rund 120 Stunden verf&uuml;gt.<br /> Eine Phase-II-Dosisfindungsstudie wurde in Kombination mit Doravirin (DOR) durchgef&uuml;hrt, einem bereits zugelassenen nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI), der in vitro eine Aktivit&auml;t auch bei Vorliegen h&auml;ufiger NNRTI-Resistenzmutationen aufweist. Die Einschlusskriterien umfassten therapienaive Patienten mit einer HIV-1-RNA von mindestens 1000 Kopien/ml und einer CD4- Zellzahl von mindestens 200/&mu;l, keine bestehenden Resistenzmutationen und kein Vorliegen einer aktiven Hepatitis-Bbzw. Hepatitis-C-Infektion. Der erste Teil der doppelblinden Studie umfasste drei Arme, in denen die Patienten jeweils eine Therapie mit DOR/3TC und unterschiedlichen Dosen von ISL (0,25 mg, 0,75 mg bzw. 2,25 mg) einmal t&auml;glich erhielten, sowie einen Kontrollarm, in dem die Studienteilnehmer DOR/3TC/TDF einnahmen. Pro Studienarm wurden rund 30 Patienten inkludiert. Im zweiten Studienteil wurde nach 24 Wochen die Behandlung der Studienteilnehmer in den ISL-Armen, die eine HIV-1-RNA unter 50 Kopien/ml aufwiesen, auf eine duale Therapie mit ISL/DOR deeskaliert, wobei die urspr&uuml;ngliche ISLDosierung beibehalten wurde.<br /> Das Erreichen einer HIV-RNA &lt; 50 Kopien/ml wurde 24 Wochen nach dem Eintreten in den zweiten Studienteil in allen Armen bei einem hohen Anteil der Patienten erzielt &ndash; ISL 0,25 mg: 89,3 %, ISL 0,75 mg: 90,0 %, ISL 2,25 mg: 88,9 %, Kontrollarm: 96,4 %. Die Anzahl an Studienteilnehmern, die die Kriterien eines &bdquo;Protocol Defined Virologic Failure&ldquo; erf&uuml;llten, war hingegen in allen Armen gering (ISL 0,25 mg: 6,9 %, ISL 0,75 mg: 6,7 %, ISL 2,25 mg: 3,2 %, Kontrollarm: 3,2 %). In den Best&auml;tigungs-PCR-Analysen zeigte allerdings keiner der betroffenen Patienten eine Virusreplikation &gt; 80 Kopien/ml, sodass keine Resistenztestung durchgef&uuml;hrt wurde.<br /> 2 von 90 Patienten in allen kombinierten ISL-Armen beendeten die Studienteilnahme aufgrund von unerw&uuml;nschten Ereignissen. Diese umfassten eine Hepatitis- B-Reaktivierung sowie das Auftreten von &Uuml;belkeit, Erbrechen und Durchf&auml;llen &uuml;ber einen Zeitraum von rund 2 Wochen. Hinsichtlich der Nebenwirkungen kam es in den kombinierten ISL-Armen im Vergleich zum Kontrollarm h&auml;ufiger zu Kopfschmerzen (11,1 % vs. 6,5 %), w&auml;hrend Patienten mit einer Therapie mit DOR/3TC/TDF vermehrt &uuml;ber Durchf&auml;lle klagten (16,1 % vs. 6,7 % in den kombinierten ISL-Armen). Diese Ergebnisse unterstreichen das vielversprechende Potenzial von ISL/DOR als duales Therapieregime und weitere Studien mit diesen Wirkstoffen werden bereits durchgef&uuml;hrt.</p> <h2>Discover the benefits</h2> <p>Die Pr&auml;expositions-Prophylaxe (PrEP) stellt eines der wichtigsten Werkzeuge im Kampf gegen HIV dar. Dr. Christoph D. Spinner von der Technischen Universit&auml;t M&uuml;nchen pr&auml;sentierte in diesem Zusammenhang neue Daten der Discover-Studie. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Non-inferiority-Studie, die eine PrEP bestehend aus Emtricitabin/Tenofovir-Alafenamid (FTC/TAF) mit der mittlerweile zugelassenen Prophylaxe Emtricitabin/Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (FTC/TDF) bei M&auml;nnern, die Sex mit M&auml;nnern haben (MSM), sowie Transgender- Frauen vergleicht. Die Einschlusskriterien umfassten einen negativen HIVund Hepatitis-B-Status sowie ein sexuelles Verhalten, das mit einem h&ouml;heren Risiko f&uuml;r eine HIV-Infektion einhergeht. Dazu z&auml;hlten mindestens zwei Episoden von kondomlosen Analverkehr mit mindestens zwei unterschiedlichen Partnern innerhalb der letzten 12 Wochen vor Studieneinschluss sowie die Diagnose einer rektalen Gonorrh&ouml;, einer Chlamydien- oder Syphilisinfektion innerhalb der letzten 24 Wochen vor Studieneinschluss.<br /> Die beeindruckenden Ergebnisse der Prim&auml;ranalyse dieser Studie wurden bereits im Rahmen der CROI 2019 vorgestellt und konnten zeigen, dass es in 8756 &bdquo;person years of follow-up&ldquo; nur zu 22 HIV-Infektionen kam &ndash; 7 davon im FTC/TAF-Arm (HIV-Inzidenz 0,16 %) und 15 im FTC/TDF-Arm (HIV-Inzidenz 0,34 %). Die Non- Inferiority von FTC/TAF konnte mit einer Incidence Rate Ratio von 0,47 (95 % CI: 0,19&ndash;1,15) nachgewiesen werden. Zum Ausschluss eines Zufallseffekts, der die geringere Zahl an HIV-Infektionen im FTC/TAF-Arm begr&uuml;nden k&ouml;nnte, wurde eine bayessche Post-hoc-Analyse durchgef&uuml;hrt, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 96 % berechnete, dass FTC/TAF effektiver als FTC/TDF ist. Es gab zwischen den Studienarmen keinen signifikanten Unterschied im HIV-Risikoverhalten oder in der Pr&auml;valenz und Inzidenz von sexuell &uuml;bertragbaren Erkrankungen. Des Weiteren gab es keine signifikanten Unterschiede in der Adh&auml;renz, die in beiden Vergleichsarmen hoch war. Die Ergebnisse zeigten jedoch, dass eine niedrige Adh&auml;renz, die mit einer PrEP-Einnahme von weniger als zwei Dosen w&ouml;chentlich einherging, unabh&auml;ngig vom Studienarm mit einem h&ouml;heren Risiko f&uuml;r eine HIV-Infektion assoziiert war. In pharmakokinetischen Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die Tenofovir-Diphosphat(TFV-DP)-Konzentrationen in mononukle&auml;ren Zellen des peripheren Blutes (PBMC) im FTC/TAF-Arm 6,3-fach h&ouml;her waren als im Vergleichsarm. Bei gleicher Adh&auml;renz hatten 98 % der Studienteilnehmer im FTC/TAF-Arm TFV-DP-Konzentrationen &uuml;ber dem Wert der 90 % effektiven Konzentration (EC90) in PBMC, w&auml;hrend es im FTC/TDF-Arm nur 68 % waren.<br /> Zudem konnte die Studie zeigen, dass TFV-DP-Konzentrationen &uuml;ber EC90 in PBMC mit FTC/TAF auch schneller erreicht werden als mit FTC/TDF (innerhalb von maximal 4 Stunden vs. nach 3 Tagesdosen). Des Weiteren halten diese Konzentrationen zum Zeitpunkt des &bdquo;steady state&ldquo;, nach der Einnahme der letzten Dosis, mit FTC/TAF auch l&auml;nger an als im Vergleichsarm (16 Tage vs. 10 Tage).<br /> Dr. Spinner f&uuml;hrte in seinem Vortrag an, dass dieser schnellere Wirkungseintritt und die l&auml;ngere Wirkdauer vermutlich ma&szlig;geblich zur geringeren HIV-Inzidenz im FTC/TAF-Arm beitragen. Somit stellt FTC/TAF eine effektivere Option als FTC/TDF zur HIV-Pr&auml;vention dar.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2019_Jatros_Infekt_1903_Weblinks_j_infekt_1903_s22_abb1_skoll.png" alt="" width="820" height="654" /></p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 10th IAS Conference on HIV Science, 21.–24. Juli, Mexiko City, Mexico </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>beim Verfasser</p> </div> </p>
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