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Schwangerschaft und Geburt

Medizinische Versorgung HIV-infizierter Schwangerer

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Jatros
12. September 2019
Autor:
Ass.-Prof. Dr. Katharina Grabmeier-Pfistershammer

Abteilung für Klinische Experimentelle Immunologie<br> Zentrum für Pathophysiologie, Infektiologie und Immunologie<br> Medizinische Universität Wien<br> E-Mail: katharina.grabmeier-pfistershammer@ meduniwien.ac.at

<p class="article-intro">Weltweit sind gut die Hälfte der HIV-1-infizierten Menschen Frauen. Durch den Erfolg der antiretroviralen Therapie und die damit verbundene stetig steigende Lebenserwartung und Lebensqualität HIV-1-infizierter Menschen wächst das Bedürfnis nach einer „normalen“ Lebensführung und Familienplanung.</p> <p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Nur wenige ART-Regime k&ouml;nnen uneingeschr&auml;nkt w&auml;hrend der Schwangerschaft empfohlen werden.</li> <li>Bei bereits eingeleiteter ART ist ggf. eine Modifikation zu erw&auml;gen.</li> <li>Die Daten zu den Langzeitfolgen der ART f&uuml;r die Kinder sind d&uuml;rftig.</li> <li>Erforderlich sind gro&szlig;e Studien zur ART w&auml;hrend Schwangerschaft und Stillzeit.</li> </ul> </div> <p>Damit ist das Thema Kinderwunsch fixer Bestandteil von Beratung und Management der chronischen HIV-Infektion. Bei einer unbehandelten HIV-Infektion kommt es bei 25 bis 45 % der Schwangerschaften zu einer vertikalen &Uuml;bertragung. Erste Ans&auml;tze, die &Uuml;bertragungen von der werdenden Mutter auf das Kind w&auml;hrend der Schwangerschaft, der Geburt und des Stillens zu vermeiden, stammen daher bereits aus den fr&uuml;hen Jahren der HIV-Epidemie: elektive Sectio, Stillverzicht und antiretrovirale Therapie bzw. Prophylaxe f&uuml;r das Neugeborene.<br /> Jede dieser Ma&szlig;nahmen f&uuml;r sich f&uuml;hrt zu einer deutlichen Risikoreduktion. So konnte bereits durch die Gabe von Zidovudin w&auml;hrend der Schwangerschaft, des Geburtsvorgangs und als postpartale Prophylaxe f&uuml;r das Neugeborene die Rate an vertikalen Transmissionen um 66 % gesenkt werden.<sup>1</sup> Die elektive Sectio f&uuml;hrte zu einer Odds-Ratio von 0,3 im Vergleich zu einer vaginalen Geburt, und durch den Stillverzicht lassen sich bis zum zweiten Lebensjahr des Kindes 20 % der &Uuml;bertragungen vermeiden.<sup>2, 3</sup> Durch Kombination und Optimierung dieser Ma&szlig;nahmen (z. B. antiretrovirale Tripeltherapie statt Zidovudin- Monotherapie) ist weltweit die Rate an kindlichen Neuinfektionen seit 2010 um fast 50 % gesunken und in Europa liegen die Transmissionsraten unter 1 %.<sup>4</sup></p> <h2>HIV-Diagnose oft erst w&auml;hrend Schwangerschaft</h2> <p>Grundlage f&uuml;r die (zeitgerechte) Anwendung all dieser Ma&szlig;nahmen ist allerdings das Wissen um die m&uuml;tterliche HIV-Infektion. Nach wie vor wird bei bis zu 25 % der HIV-infizierten Frauen ihre Erstdiagnose im Rahmen einer Schwangerschaft gestellt. Daher inkludieren weltweit die meisten Leitlinien zur Versorgung Schwangerer eine Empfehlung f&uuml;r einen HIV-Test im 1. Trimenon. Bei bestehendem hohem Risiko sollte jedoch in der Schwangerschaft (3. Trimenon) eine Testwiederholung erfolgen. Dies liegt auch an einer erh&ouml;hten Suszeptibilit&auml;t der Frau, bedingt vor allem durch hormonelle und immunologische Ver&auml;nderungen in der Schwangerschaft, aber auch in der postpartalen Phase.<sup>5</sup></p> <h2>HIV-Therapie schwangerer Frauen</h2> <p>Der Einsatz medikament&ouml;ser Therapien in der Schwangerschaft bedarf immer besonderer Vorsicht, da gleichzeitig Mutter und das ungeborene Kind exponiert werden. F&uuml;r die wenigsten Medikamente gibt es Studien zum Einsatz in der Schwangerschaft und Stillperiode. Die Einsch&auml;tzung der Sicherheit beruht auf (tier-)experimentellen Daten, retrospektiven Analysen und theoretischen &Uuml;berlegungen. Nur f&uuml;r ganz wenige Medikamente ist eine klare Teratogenit&auml;t bekannt, etwa f&uuml;r Methotrexat, Coumarine oder Isotretinoin.<br /> W&auml;hrend die Palette an antiretroviralen Substanzen zur Behandlung der chronischen HIV-Infektion stetig w&auml;chst, ist die Auswahl an Therapieregimen, die uneingeschr&auml;nkt in unterschiedlichen Guidelines zum Einsatz in der Schwangerschaft empfohlen werden, relativ klein. (Potenzielle) Toxizit&auml;t ist dabei nicht das einzige Auswahlkriterium. Vielmehr muss dabei auch R&uuml;cksicht genommen werden auf die ver&auml;nderte Pharmakokinetik in der Schwangerschaft, die zumeist zu niedrigeren Medikamentenspiegeln f&uuml;hrt. Ber&uuml;cksichtigt werden muss zudem der typische Bedarf an Komedikationen, z. B. Antazida, oder die Supplementierung von Vitaminen und Spurenelementen.<br /> Obwohl ein relevanter Anteil von HIV-Infektionen bei Frauen im Rahmen einer Schwangerschaft gestellt wird, pr&auml;sentiert sich im klinischen Alltag der Gro&szlig;teil der HIV-infizierten Schwangeren oder Frauen mit aktivem Kinderwunsch mit einer bereits etablierten antiretroviralen Therapie (ART).</p> <h2>Empfohlene und nicht empfohlene Therapieregime</h2> <p>Vergleicht man die Zusammensetzung der allgemein &uuml;blichen Therapieregime in Europa mit den f&uuml;r die Schwangerschaft empfohlenen Regimen, so findet sich kaum eine &Uuml;bereinstimmung. Das hei&szlig;t, dass in der Mehrzahl der F&auml;lle die laufende ART nicht den Behandlungsempfehlungen in der Schwangerschaft entspricht und eine Modifikation der Therapie mit der Patientin zumindest besprochen werden sollte. Neben den in den Guidelines erw&auml;hnten Substanzen, k&ouml;nnen nach Expertenmeinung Tenofovir-Alafenamid, Etravirin, Rilpivirin, Nevirapin, Maraviroc und Enfuvirtide (T20) belassen werden. Therapieregime, die Dolutegravir, Cobicistat, Bictegravir, Doravirin oder Ibalizumab enthalten, sollten &ndash; wenn m&ouml;glich &ndash; modifiziert werden.<sup>6</sup><br /> Durch das Wissen um die Effizienz der antiretroviralen Therapie zur Prophylaxe einer Transmission und in Zeiten von U = U (unter der Nachweisgrenze = un&uuml;bertragbar) treten auch im Bereich der vertikalen Transmission Ma&szlig;nahmen wie die intrapartale Zidovudin-Gabe oder die elektive Sectio in den Hintergrund. Frauen, die in der Schwangerschaft eine ART erhalten haben und deren Viruslast zum Geburtszeitpunkt unter 50 Kopien/ml (K/ml) liegt, ben&ouml;tigen keine intrapartale Zidovudin- Gabe. Und falls keine geburtshilflichen Kontraindikationen dem entgegenstehen, wird eine vaginale Geburt empfohlen.<sup>7, 8</sup> Bei der R&uuml;cknahme der Empfehlung zur Prophylaxe f&uuml;r das Neugeborene herrscht noch Zur&uuml;ckhaltung; diese wird auch im idealen Setting (reifes Neugeborenes, keine geburtshilflichen Komplikationen, Viruslast der Mutter unter 50 K/ml) in den allermeisten Guidelines mit Zidovudin f&uuml;r zwei bis vier Wochen empfohlen.</p> <h2>Langzeitfolgen der ART f&uuml;rs Kind?</h2> <p>Ebensowenig besteht Konsens f&uuml;r die Aufgabe des Stillverzichtes. W&auml;hrend in L&auml;ndern mit nicht ausreichender M&ouml;glichkeit der Bereitstellung von S&auml;uglingsnahrung (ausschlie&szlig;liches) Stillen empfohlen wird, wird in europ&auml;ischen Guidelines mittlerweile zumeist ein Stillverzicht und/ oder eine Diskussion mit der Mutter &uuml;ber das F&uuml;r und Wider empfohlen.<br /> Die Zur&uuml;ckhaltung gegen&uuml;ber einer generellen Empfehlung zum Stillen fu&szlig;t zum einen auf virologischen &Uuml;berlegungen. Muttermilch und Blut stellen sehr unterschiedliche Kompartimente, das Brustgewebe enth&auml;lt viele langlebige T-Zellen sowie reichlich Makrophagen und dendritische Zellen.<sup>9</sup> &Uuml;berdies wurde beobachtet, dass T-Zellen aus der Muttermilch nach Aktivierung deutlich mehr Virus freisetzen als T-Zellen aus dem Blut.<sup>9</sup> &Uuml;bertragungen wurden sowohl bei M&uuml;ttern, bei denen ausschlie&szlig;lich in der Muttermilch eine erh&ouml;hte Viruslast gemessen wurde, beschrieben als auch ohne nachweisbare Viruslast. Sie k&ouml;nnen sowohl &uuml;ber zellassoziiertes wie auch &uuml;ber freies Virus erfolgen.<sup>10―12</sup><br /> Zus&auml;tzlich bestehen Bedenken hinsichtlich m&ouml;glicher Sch&auml;den durch die Langzeitexposition der Kinder mit antiretroviralen Medikamenten &uuml;ber die Muttermilch.<br /> Daten zu den (Langzeit-)Folgen intrauteriner und neonataler HIV- und ART-Exposition sind nach wie vor widerspr&uuml;chlich und unzureichend. Dank des Erfolges der Prophylaxe der vertikalen Transmission kommen j&auml;hrlich weltweit mehr als 1 Million HIV-negative, aber ART-exponierte Kinder zur Welt. So gro&szlig; nat&uuml;rlich der Erfolg der Vermeidung der Infektion ist, so d&uuml;rfen seit Langem beschriebene Assoziationen mit niedrigerem Geburtsgewicht, erh&ouml;hter Fr&uuml;hgeburtlichkeit und Abort oder Totgeburt nicht v&ouml;llig au&szlig;er Acht gelassen werden.<sup>13</sup> Immunologische Effekte wie ein Th1-Shift unter ART, Immunrekonstitution bei in der Schwangerschaft oder erst kurz davor begonnener ART, aber auch Effekte auf Angiogenese, Endothelfunktion sowie Hormonachsen werden als urs&auml;chlich diskutiert.<sup>14&ndash;16</sup> Unterschiede zwischen den Substanz(-klassen) werden in einer Vielzahl von Studien mit sehr widerspr&uuml;chlichen Ergebnissen berichtet, sodass die aktuelle Datenlage als d&uuml;rftig beschrieben werden muss. Gro&szlig;e, qualit&auml;tsvolle und vergleichbare Studien sowie Objektivit&auml;t und Wachsamkeit der Behandler sind in diesem Bereich sicher gefragt, um eine optimale Betreuung von Mutter und Kind zu erm&ouml;glichen.</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Connor EM et al.: NEJM 1994; 331: 1173-80 <strong>2</strong> Europ. Mode of Delivery Coll.: Lancet 1999; 353: 1035-9<strong> 3</strong> Nduati R et al.: JAMA 2000; 283: 1167-74 <strong>4</strong> ECDC/WHO: UNAIDS Data 2017, HIV/AIDS surveillance in Europe 2018-2017 (http://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/hivaids- surveillance-europe-2018.pdf) <strong>5</strong> Thomson KA et al.: J Infect Dis 2018; 218: 16-25 <strong>6</strong> Gandhi M et al.: Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4.&ndash;7. M&auml;rz 2019, Seattle/USA, Abstract 60 <strong>7</strong> Briand N et al.: Clin Infect Dis 2013; 57: 903-14 <strong>8</strong> Warszawski J et al.: AIDS 2008; 22: 289-99 <strong>9</strong> Becquart P et al.: AIDS 2006; 20: 1453-5 <strong>10</strong> Guiliano M et al.: PLoS One 2013; 8: e68950 <strong>11</strong> Davis NL et al.: J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 73: 572-80 <strong>12</strong> Koulinska IN et al.: J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 93-9 <strong>13</strong> Short CE, Taylor GP: Expert Rev Anti Infect Ther 2014; 12: 293-306 <strong>14</strong> Fiore S et al.: J Reprod Immunol 2006; 70: 143-50 <strong>15</strong> Papp E et al.: J Infect Dis 2015; 211: 10-8 <strong>16</strong> Mohammadi H et al.: Sci Rep 2018; 8: 6552</p> </div> </p>
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