Phase-3-Studie: Dupilumab lindert Juckreiz bei Prurigo nodularis

Der IL-4/IL-13-Blocker Dupilumab erweist sich in einer zweiten Phase-3-Studie als wirksam gegen Pruritus und Hautläsionen bei schwer zu behandelnder Prurigo nodularis.

Prurigo nodularis (PN) ist eine chronisch-entzündliche Hauterkrankung, die mit starkem Juckreiz einhergeht und zu persistenten, entzündeten, hyperkeratotischen und fibrotischen Knoten führt. Diese treten vor allem auf der Streckseite der Extremitäten und am Stamm auf und stellen eine starke Belastung für die Betroffenen dar, deren Lebensqualität entsprechend schlecht ist. „Derzeit gibt es keine von der EMA oder der FDA zugelassene systemische Therapie gegen PN“, sagte Prof. Dr. Gil Yosipovitch, University of Miami, Florida, USA.^{1, 2} Zwar wurden verschiedene Medikamente „off label“ verwendet (z.B. Topika, UV-Licht, Immunsuppressiva und systemische Neuromodulatoren), aber bei mittelschweren bis schweren Fällen konnte häufig keine adäquate Krankheitskontrolle erzielt werden.^{1, 3–5}

Erste Ergebnisse der LIBERTY-PN-PRIME-2-Studie (NCT04202679), einer Phase-3-Studie, wurden schon im März präsentiert und haben gezeigt, dass Dupilumab sowohl den Juckreiz als auch die Hautläsionen im Rahmen der PN signifikant reduziert. Das Sicherheitsprofil entsprach dem bereits aus den zugelassenen Indikationen bekannten.

Phase-3-Studie

„Wir haben nun die Ergebnisse einer weiteren Studie – LIBERTY-PN PRIME (NCT04183335)“, berichtete Yosipovitch. Diese war ebenfalls eine randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Doppelblindstudie der Phase 3, an der Erwachsene mit PN und schwerem Juckreiz teilnahmen. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren ein Alter zwischen 18 und 80 Jahren, PN seit mindestens drei Monaten, ein durchschnittlicher WI-NRS-Score ≥7 in den sieben Tagen vor Studienbeginn (bei täglicher Abfrage), ≥20 PN-Läsionen beim Screening und am Tag 1 der Studie sowie ein Versagen auf eine zweiwöchige Therapiephase mit mittelstarken bis sehr starken topischen Kortikosteroiden. Wichtige Ausschlusskriterien waren schwere Nierenerkrankungen, aktive akute oder chronische Infektionen, aktive Malignome oder solche in den letzten fünf Jahren, andere Hauterkrankungen sowie sekundäre PN.

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Studienbeginn und Woche 24 eine Reduktion von ≥4 Punkten im wöchentlichen Durchschnitt auf der WI-NRS erzielten. Die Abkürzung WI-NRS steht für „Worst Itch ¬– Numeric Rating Scale“ (WI-NRS) und stellt eine Skala von 0 bis 10 dar, wobei jeweils der stärkste Juckreiz innerhalb der vergangenen 24 Stunden bewertet wird. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die einen Punktewert von 0 oder 1 im IGA PN-S erreichten. Dies steht für „Investigator’s Global Assessment PN-Stage“, eine Skala, die von 0 bis 4 Punkten reicht. 0 oder 1 bedeutet „geheilt“ oder „fast geheilt“, wobei Letzteres als ≤5 Knoten zu Woche 24 definiert war.

Die Teilnehmer erhielten zunächst eine Loading Dose von 600 mg Dupilumab s.c. und dann alle zwei Wochen 300 mg (n=75) oder entsprechendes Placebo (n=76). Die Studie dauerte 24 Wochen. Danach gab es noch eine Beobachtungszeit von weiteren zwölf Wochen.

Ergebnisse bestätigt

In der Verumgruppe schlossen 74 von 75 Patienten die Studie ab, in der Placebogruppe 59 von 76. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51,1 Jahren in der Placebogruppe und bei 49,2 Jahren in der Verumgruppe. 63,2% bzw. 69,3% waren weiblich, das durchschnittliche Körpergewicht betrug 71,37 bzw. 75,22 kg, die Mehrheit waren Kaukasier, gefolgt von Asiaten. Um die 40% hatten eine Atopieanamnese, und der durchschnittliche Ausgangswert auf der WI-NRS lag bei 8,3 bzw. 8,6. „Das waren also Patienten mit ziemlich schwerem Pruritus“, kommentierte der Experte. Um die 70% hatten einen Wert von 3 im IGA PN-S, ca. 30% sogar den höchstmöglichen Wert von 4. „Die Patienten hatten auch Schmerzen, ein Aspekt von PN, den man nicht vergessen darf, und eine entsprechend niedrige Lebensqualität“, so Yosipovitch weiter. Praktisch alle Patienten hatten eine topische Vormedikation erhalten, und viele auch eine systemische Vorbehandlung, z.B. mit Antihistaminika (ca. 60%), systemischen Kortikosteroiden (ca. 20%) oder systemischen nichtsteroidalen Immunsuppressiva (zwischen 13 und 21%). Schwere Nebenwirkungen traten bei 10,7% in der Placebogruppe und 6,7% in der Verumgruppe auf. Am häufigsten berichtet wurden Kopfschmerzen und Nasopharyngitis, die jedoch unter Dupilumab nicht häufiger auftraten als unter Placebo.

Abbildung 1 zeigt den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt. „Die Veränderung des primären Endpunkts von 18,4% auf 60,0% ist eine robuste Verbesserung“, bemerkte der Experte.

Abb. 1: Endpunkte von LIBERTY-PN PRIME (Quelle: Yosipovitch)

„Wir können also sagen, dass diese Studie die Ergebnisse der LIBERTY-PN-PRIME-2-Studie bestätigt und zeigt, dass Dupilumab klinisch relevante Verbesserungen von Juckreiz und Hautläsionen bei Prurigo nodularis bringt“, so Yosipovitch abschließend.