Aktuelle Strategien zur Behandlung von Diabetes Mellitus Typ 2 und Adipositas

Der Fokus der aktuellen Forschung liegt zunehmend auf den kardiovaskulären (KV) und renalen Vorteilen von Adipositas- und Diabetesmedikamenten. Wir bieten einen Überblick über neueste Forschungsergebnisse und die aktuellen Behandlungsleitlinien aus Europa, den USA und Österreich, die die Therapie individuell an das KV und renale Risikoprofil der Patient:innen anpassen.

Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 (DM2) sind wesentliche Treiber für KV und renale Erkrankungen und führen zu einer hohen Inzidenz an KV Morbidität und Mortalität.^1,2 Aufgrund der stark adipogenen Umwelt³ hat die Prävalenz von Adipositas und ihren Folgeerkrankungen pandemische Ausmaße erreicht und wird voraussichtlich in Zukunft weiter zunehmen.

Die aktuellsten Daten aus Österreich aus dem Jahr 2019 zeigen für einen BMI >30kg/m² eine Zunahme der Prävalenz auf 16,6% und für einen BMI >25auf 34,5%.⁴ Die Zahlen verdeutlichen die enorme Belastung sowohl für Patient:innen als auch für das Gesundheitssystem. Als Reaktion auf das drängende Problem der metabolisch ungesunden Adipositas und ihrer Komplikationen veröffentlichte die American Heart Association im Jahr 2023 eine „Presidential Advisory“, die den Begriff „kardiovaskuläre, renale und metabolische Gesundheit“ („cardiovascular kidney metabolic health“, CKM) prägte.⁵ Diese Empfehlung betont unter anderem die Notwendigkeit einer multidisziplinären Betreuung und neben Lebensstilmodifikation („life’s essential 8“⁶) den frühzeitigen Einsatz von Medikamenten in den initialen Stadien von KV, renalen und metabolischen Erkrankungen (einschließlich Adipositas ohne Diabetes).

Während die Senkung der Hyperglykämie nachweislich das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen reduziert,⁷ liegt der aktuelle Forschungsschwerpunkt auf der Untersuchung der KV und renalen Vorteile antidiabetischer Medikamente. Die Auswahl geeigneter Medikamente ist heute in sämtlichen Leitlinien vom KV und renalen Risikoprofil der Patient:innen abhängig.^1,8,9

Von den älteren Medikamenten zur Behandlung von DM2 (Metformin, Glitazone, Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren, Insulin und Sulfonylharnstoffe) konnten nur Metformin⁸ und Pioglitazon^10,11 einen potenziellen makrovaskulären Nutzen zeigen,^12,13 wobei zu Metformin keine eindeutigen Daten vorliegen und sich die Leitlinien hinsichtlich des Stellenwertes unterscheiden.^1,8,9

Neuere Klassen von Diabetesmedikamenten, SGLT2-Inhibitoren (SGLT2i) und GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP1-RA), die sich nicht nur auf die Glykämie, sondern auch positiv auf Lipidwerte, Blutdruck und Gewicht (vor allem GLP-RA) auswirken, haben deutliche Senkungen der KV und renalen Komplikationen gezeigt und stehen jetzt daher im Vordergrund in der Auswahl der Therapie in DM2-Leitlinien.^1,8,9

Mit dem Schwerpunkt auf Prävention rückt Adipositas als zentrales Risiko für die Entwicklung von Diabetes sowie als unabhängiger Risikofaktor für KV und renale Erkrankungen in den Vordergrund.⁵ Große Studien untersuchen dabei die Rolle von Adipositasmedikamenten in der Prävention dieser Komplikationen, auch bei Patient:innen ohne DM2^14–16 (SURMOUNT-MMO; NCT0555651).

Im Folgenden bieten wir einen Überblick über neueste Forschungsergebnisse und aktuelle Therapieleitlinien aus Europa, den USA und Österreich, die die Therapie individuell an das KV und renale Risikoprofil der Patient:innen anpassen.^1,8,9Zu betonen ist, dass Lebensstilmodifikationen das Fundament der Behandlung von Patient:innen mit Adipositas und/oder DM2 bilden und immer empfohlen werden sollen, gegebenenfalls unterstützt durch psychologische Betreuung, Ernährungsberatung oder Rehabilitationsmaßnahmen. Lebensstiländerungen bleiben der erste Schritt, da sie effektiv die Entwicklung von Komplikationen verhindern können.^17,18 Die Behandlung weiterer Risikofaktoren wie Nikotinabusus, Dyslipidämie und Hypertonie ist ebenfalls wesentlich, liegt jedoch außerhalb des Fokus dieses Artikels.

Adipositas ohne DM2

Auch ohne DM2 haben Patient:innen mit Adipositas ein erhöhtes Risiko für KV und renale Komplikationen.⁵ Die frühzeitige Behandlung ist entscheidend, um die Prävalenz von Patient:innen mit mehreren chronischen Erkrankungen zu reduzieren, um wiederum steigende Gesundheitskosten und eine sinkende Lebensqualität zu verhindern.¹⁹

Die drei effektivsten subkutan injizierbaren Medikamente zur Behandlung von Adipositas, die derzeit in Österreich zugelassen sind und KV und/oder renale Vorteile gezeigt haben, sind Liraglutid 3,0mg 1x täglich (Saxenda®), Semaglutid 2,4mg 1x wöchentlich (Wegowy®) und Tirzepatid 5,10 oder 15mg 1x wöchentlich (Mounjaro®). Hinsichtlich der Gewichtsreduktion zeigt Tirzepatid den stärksten Effekt mit einem Gewichtsverlust von ca. 20% bei der höchsten Dosis,²⁰ gefolgt von Semaglutid (ca. 10–15%)^14,21,22 und Liraglutid (ca. 6,4%).²³

Für Liraglutid 3mg gibt es keine randomisierte kontrollierte Studie zu KV Effekten bei reiner Adipositas, jedoch hat Liraglutid 1,8mg 1x täglich (Victoza®, Zulassung für Patient:innen mit DM2) im LEADER-Trial für Patient:innen mit DM2 und hohem KV Risiko KV Vorteile gezeigt.²⁴ Des Weiteren zeigte eine Studie mit Liraglutid 3mg bei Patient:innen mit Adipositas mit oder ohne DM2 eine signifikante Reduktion des viszeralen Fettgewebes, das oft mit einem erhöhten KV Risiko assoziiert ist.²⁵

Für Semaglutid 2,4mg 1x wöchentlich liegen stärkere Daten zu dem KV Benefit vor. Bei Patient:innen mit bestehender KV Erkrankung und einem BMI >27kg/m² ohne DM2 reduzierte Semaglutid das Risiko für ein kombiniertes Ereignis aus KV Tod, nicht tödlichem Herzinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall um 20%.¹⁴ Des Weiteren, obwohl bisher keine ausreichenden Daten zu klinischen Ereignissen vorliegen, zeigte Semaglutid bei Patient:innen mit Herzinsuffizienz (HF) mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) und einem BMI >30kg/m² (ohne DM2) Verbesserungen bei Symptomen und physischen Einschränkungen.^26,27 Es zeigte sich dabei kein signifikanter Unterschied zwischen den Geschlechtern, obwohl der durch Semaglutid induzierte Gewichtsverlust bei Frauen stärker ausgeprägt war, was auf die generell niedrigere Rate an KV Ereignissen in der Gruppe der Frauen zurückzuführen sein dürfte.²⁸ Ein potenzieller Mechanismus, durch den Semaglutid die Symptomatik der HFpEF lindern könnte, ist eine Modulation der kardialen Remodeling-Prozesse, die möglichereweise durch den Gewichtsverlust positiv beeinflusst werden.²⁹

Eine Post-hoc-Analyse der SURMOUNT-1-Studie mit Tirzepatid zeigte, dass diese Therapie eine Reduktion des 10-Jahres-Risiko-Scores für KV Ereignisse bei Patient:innen mit einem BMI ≥30kg/m² bzw. ≥27kg/m² und mindestens einer gewichtsbezogenen Komplikation außer DM2 bewirken kann.¹⁵ Härtere KV Endpunkte werden derzeit in der laufenden randomisierten kontrollierten Studie SURMOUNT-MMO (NCT0555651) untersucht. Zur Wirkung von Tirzepatid bei HFpEF berichtete die Firma Eli Lilly im August 2024, dass die Phase-III-RCT SUMMIT (NCT04847557) zeigen konnte, dass Tirzepatid das Risiko für akute HF-bedingte Krankenhausbesuche, Hospitalisierungen, orale Diuretika-Intensivierungen oder KV Tod bei Patient:innen mit Adipositas, unabhängig vom Vorliegen von DM2, um 38% senkte. Zudem war Tirzepatid mit einer Verbesserung der HFpEF-Symptomatik assoziiert.

Ein relevanter Punkt zu Adipositasmedikamenten ist, dass diese trotz guter Evidenz für die Wirksamkeit in Bezug auf Gewichtsverlust, KV Schutz sowie Sicherheit derzeit von den Krankenkassen nicht erstattet werden. Die Kosten von etwa 300 bis 550 Euro pro Monat sind für die meisten Patient:innen schwer leistbar, was ihren breiten Einsatz einschränkt.

Wenn bereits Komplikationen durch Adipositas vorliegen und Lebensstilmodifikationen gescheitert sind oder keine weiteren Therapieoptionen bestehen, kann die bariatrische Chirurgie eine Option sein. Obwohl große prospektive randomisierte Studien zu diesem Thema fehlen, gibt es Hinweise, dass bariatrische Eingriffe mit einer Reduktion der Gesamtmortalität sowie der KV Mortalität einhergehen und die Inzidenz von KV Erkrankungen bei Patient:innen mit Adipositas senken könnten.^30,31 In Bezug auf Adipositas und HF ist die Evidenz über die Wirkung auf das mittel- und langfristige Überleben sowie über postoperative Komplikationen unsicher. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die bariatrische Chirurgie die Zahl der Krankenhausaufenthalte reduziert und bereits nach sechs Monaten eine Verbesserung der Symptome, der Lebensqualität und des funktionellen Status bei Patient:innen mit HF bewirken kann.³²

In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu berücksichtigen, dass der BMI zur Definition von Adipositas wesentliche Einschränkungen aufweist, da er Faktoren wie die Fettverteilung oder die Fettexpansionskapazität nicht erfasst. Diese sind jedoch relevanter für die Entstehung von Komplikationen als die absolute Fettmasse.^33–35 Dies wird von der American Heart Association im Presidential Advisor über CKM⁵ korrekt anerkannt, indem nicht nur das überschüssige, sondern auch das dysfunktionale Fettgewebe in die Betrachtung einbezogen wird. Femorogluteales Fett hat nahezu keinen metabolischen Einfluss, während viszerales Fett sowie subkutanes Fett im Oberkörper eine höhere metabolische Aktivität aufweisen und mit einem erhöhten KV Risiko verbunden sind. Andere anthropometrische Indizes, wie das Taille-Hüft-Verhältnis, das Taille-Größe-Verhältnis und das Fettmassenverhältnis, die metabolisch ungesunde Adipositas besser identifizieren, wurden beschrieben^36–38 und könnten besser geeignet sein, um Patient:innen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren, die intensiver überwacht und behandelt werden sollten. Bislang orientieren sich die Definition und Behandlung von Adipositas aber weiterhin am BMI.

DM2 ohne KV Erkrankungen, HF oder CKD

In den aktuellen Leitlinien der Österreichischen Diabetes Gesellschaft (ÖDG)⁸ bleibt für diese Patient:innen ein schrittweises Vorgehen empfohlen. Das hochwirksame, günstige und sichere Metformin, welches den HbA_1c-Wert um 1–2% senken kann, stellt die Basistherapie dar. Bei Eskalation sollen SGLTi und/oder GLP1-RA zum Einsatz kommen. Es ist wichtig zu beachten, dass bei Patient:innen mit DM2 bereits ein Alter von über 55 Jahren und das Vorliegen einer linksventrikulären Hypertrophie oder mehr als 50% Verengung der Koronar- oder peripheren Arterien ausreichen, dass sie als Hochrisikopatient:innen für KV Erkrankungen eingestuft werden. Diese Patient:innen sollten wie solche mit atherosklerotischen KV Erkrankungen (siehe unten) behandelt werden.

Adipositas ist bei Menschen mit DM2 häufig mit HF und chronischer Nierenerkrankung (CKD) assoziiert.² Aufgrund der zentralen Rolle der Adipositas betonen die Leitlinien der ÖDG und European society of cardiololgy (ESC) bei diesen Patient:innen das Gewichtsmanagement, um die metabolische Kontrolle und das KV Gesamtrisiko zu verbessern. Bei Adipositas sollten Lebensstilinterventionen, GLP-1-RA und in letzter Instanz auch bariatrische Chirurgie in Erwägung gezogen werden.

Für Patient:innen mit DM2 im Alter von 40–69 Jahren ohne KV Erkrankungen oder schwere Endorganschäden empfiehlt die ESC-Leitlinie 2023¹ die Berechnung des 10-Jahres-Risikos für tödliche und nicht-tödliche KV Ereignisse mittels SCORE2-Diabetes. Dadurch können Patient:innen in Risikokategorien eingestuft werden: <5% (geringes Risiko), 5–10% (mittleres Risiko), 10–20% (hohes Risiko) und >20% (sehr hohes Risiko). Dieses Tool ist hilfreich, um Entscheidungen über die Intensität der Therapie (z.B. Lipidsenkung) und zusätzliche Interventionen (z.B. Beginn einer Therapie mit SGLT2i bzw. GLP1-RA) zu treffen.

DM2 mit CKD

Zwischen 20 und 55% der Patient:innen mit DM2 entwickeln eine CKD, wobei die Inzidenz mit der Dauer des Diabetes, Hyperglykämie, männlichem Geschlecht, Adipositas, Hypertonie, chronischen Entzündungen, Insulinresistenz und Dyslipidämie zunimmt.³⁹ Wie bei KV Endpunkten wird auch intensiv zu den renalen Benefits von antidiabetischen Medikamenten geforscht, da diese eng mit KV Risiken verknüpft sind.

Die Schlüsselmedikamente bei Patient:innen mit DM2 und CKD sind SGLT2i, die bei einer eGFR ≥20 ml/min/1,73m² empfohlen werden und bis zur Einleitung einer Nierenersatztherapie fortgesetzt werden sollten.^40,41 Eine große Metaanalyse von Zelniker et al. zeigte, dass bei Patient:innen mit DM2 SGLT2i das Fortschreiten der CKD deutlich verlangsamen.⁴² In der Studie DAPA CKD⁴³ wurde bei Patient:innen mit CKD mit oder ohne DM2 eine 39%ige relative Risikoreduktion für den primären Endpunkt (über 50% Abfall der eGFR, terminales Nierenversagen oder renaler/KV Tod) beobachtet. Zudem verringerte sich die Gesamtmortalität um 31%.⁴³

Rezente Studien zeigten auch für GLP1-RA renalprotektive Effekte, indem sie mit einer Reduktion der Albuminurie und Progression der CKD bei DM2 assoziiert sind.⁴⁴ Beim renalen Schutz scheint u. a. eine Modulation der Immunität und Entzündungsprozesse eine Rolle zu spielen.⁴⁵ Die größten renalen Effekte der GLP1-RA werden bei Patient:innen mit niedriger Ausgangs-eGFR beobachtet.⁴⁵ Kürzlich hat die FLOW-Studie gezeigt, dass Semaglutid 1mg 1x wöchentlich (Ozempic®) bei Patient:innen mit DM2 und fortgeschrittener CKD (eGFR 50–75ml/min und Albumin-Kreatinin-Ratio [AKR] 300–5000mg/g oder eGFR 25–50ml/min und AKR 100–5000mg/g) eine 24%ige Reduktion des relativen Risikos für den kombinierten Endpunkt aus Nierenversagen, eGFR-Abfall >50% und Tod durch renale oder KV Ursachen gezeigt, mit einer „number needed to treat“ von 20 über 3 Jahre.⁴⁶ Für Tirzepatid gibt es erste Daten, dass bei Patient:innen mit DM2 und hohem KV Risiko eine Verschlechterung der eGFR und Albuminurie verlangsamt werden kann.⁴⁷

Während amerikanische, europäische und österreichische Leitlinien für Patient:innen mit DM2 und CKD die zentrale Rolle von SGLT2i übereinstimmend anerkennen, bestehen Unterschiede im Stellenwert von Metformin und GLP1-RA. Die ÖDG-Leitlinien von 2023 empfehlen, SGLT2i zusammen mit Metformin einzusetzen, sofern keine Kontraindikationen bestehen, und GLP1-RA als zweite Wahl in Betracht zu ziehen, wenn SGLT2i nicht möglich sind;⁸ im Gegensatz dazu empfehlen die European Association for the Study of Diabetes (EASD) und die American Diabetes Association (ADA), nach SGLT2i vorrangig GLP1-RA mit KV Nutzen und erst in dritter Linie Metformin einzusetzen, falls das HbA_1c-Ziel nicht erreicht wurde.⁹ Letztlich ist es wichtig, die Vorteile der neuen Substanzen zu nutzen. Die Gabe von Metformin ist meist zusätzlich für die Stoffwechselkontrolle von Vorteil.

In der Verbesserung der kardiorenalen Prognose bei Patient:innen mit DM2 und CKD spielt neben SGLT2i und ACE-Hemmern auch der nichtsteroidale Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist Finerenon (Kerendia®) eine wichtige Rolle.⁴⁸ Eine Therapie damit soll, wenn keine Kontraindikationen vorliegen, bei Patient:innen mit einer eGFR >25ml/min und einer persistierenden AKR >30mg/g trotz ACE-Hemmer und SGLT2i eingeleitet werden.⁴⁰

DM2 mit HF

In den letzten 20 Jahren ist die Inzidenz von akutem Myokardinfarkt, koronarer Herzkrankheit und zerebrovaskulären Erkrankungen bei Patient:innen mit DM2 deutlich zurückgegangen, während die Inzidenz von HF seit etwa 2013 stagniert.⁴⁹ HF ist somit zu einer der häufigsten Komplikationen bei DM2 geworden, wobei allein der BMI mehr als 30% des HF-Risikos bei DM2 erklärt.^49,50 Daher empfehlen die ESC-Leitlinien, bei allen Patient:innen mit DM2 systematisch auf Symptome und/oder Anzeichen einer HF zu achten und dies bei jedem klinischen Termin zu überprüfen. Bei Verdacht auf HF wird die Messung von BNP/NT-proBNP empfohlen. Ähnlich wie bei CKD spielen SGLT2i auch bei HF eine zentrale Rolle, um das Risiko für HF-Hospitalisierungen und KV Tod zu verringern.⁵¹

Laut den ÖDG-Leitlinien sollte neben SGLT2i auch Metformin eingesetzt werden.⁸ Wenn der HbA_1c-Zielwert nicht erreicht wird, sollte auf ein Medikament mit dokumentierter KV Sicherheit zurückgegriffen werden, wie z.B. Dulaglutid 1,5mg 1x Woche (Trulicity®) oder Semaglutid 1mg 1x Woche.⁴⁴

Kürzlich sind Daten zu Semaglutid in der hohen Dosis von 2,4mg⁵² und Tirzepatid (SUMMIT-Studie) bei HFpEF erschienen, die eine Symptomreduktion (Semaglutid) und sogar eine Verringerung der Hospitalisierungen (Tirzepatid) bei Patient:innen mit DM2 und Adipositas gezeigt haben.

DM2 mit nachgewiesener KV Erkrankung oder hohem KV Risiko

Wie erwähnt, umfasst diese Kategorie sowohl Patient:innen mit nachgewiesener atherosklerotischer KV Erkrankung als auch solche mit hohem KV Risiko (z.B. linksventrikuläre Hypertrophie, mehr als 50% Verengung der Koronar- oder peripheren Arterien). Es liegen umfangreiche Daten zu den KV Vorteilen von SGLT2i und den GLP-1-RA Dulaglutid und Semaglutid vor.⁴⁴ Besonders hervorzuheben ist, dass der am häufigsten beobachtete KV Nutzen von GLP-1-RA in der Reduktion von Schlaganfällen besteht, einem Ergebnis, das durch SGLT2i bisher nicht erreicht wird.² Auf dieser Basis empfehlen die Leitlinien der ÖDG und der ESC, bei diesen Patient:innen sowohl GLP-1-RA als auch SGLT2i unabhängig vom HbA_1c-Wert einzusetzen. Sollte der HbA_1c-Wert trotz Metformin weiterhin außerhalb des Zielbereichs liegen, könnte auch Pioglitazon eingesetzt werden, da es das HbA_1c um 1–2% senken kann und KV Vorteile aufweist.¹⁰ Allerdings ist die Anwendung von Pioglitazon mit der Nebenwirkung einer Gewichtszunahme verbunden und bei Patient:innen mit Herzinsuffizienz kontraindiziert.

Tirzepatid wird derzeit weiter erforscht: Die KV Sicherheit ist bereits etabliert, während der KV Nutzen aktuell in der SURPASS-CVOT-Studie untersucht wird – der Abschluss ist für Ende Juni 2025 geplant.

Literatur: