PCOS und Insulin, ein wichtiger Zusammenhang

Das PCOS ist die häufigste Endokrinopathie bei Frauen weltweit. Neue Erkenntnissen zeigen, dass das PCOS mehr mit dem Insulinstoffwechsel zu tun, als man auf den ersten Blick vermuten möchte. Wichtige Teile der Pathophysiologie des PCOS und einige Diagnose- und Therapieoptionen sind mit dem Insulinstoffwechsel zentral verbunden.

Die Definition des PCOS über die „Rotterdam-Kriterien“ 2003 reicht nun schon über 20 Jahre zurück.¹ Demgemäß erfordert die Diagnose eines PCOS mindestens zwei von drei Kriterien:

1. Zyklustempoanomalien bzw. Oligo- oder Anovulation

2. vermehrte Körperbehaarung (Hirsutismus) oder Haarausfall (hier androgenetisch) oder Hyperandrogenämie im Labor

3. polyzystische Ovarien im Ultraschall oder MRT

Weitere Modifikationen der Definition sind unter „AE-PCOS-Kriterien“ 2006 oder „NIH-Kriterien“ bekannt,² die in einer leicht unterschiedlichen Prävalenz resultieren. Wichtig ist, dass ein PCOS auch dann vorliegen kann, wenn keine sonografisch belegbare Morphologie eines polyzystischen Ovars vorliegt. Wichtig sind klinische Hinweise auf eine Hyperinsulinämie/Insulinresistenz mit deutlichem „Süßhunger“, besonders auch postprandial und mit Tendenz zu Gewichtszunahme auch bei schlanken Personen, die auch schon ohne Labor zu erfragen sind und häufig positiv ausfallen.

Es gibt eine Reihe von PCOS-Phänotypen (A–D), die unterschiedlich häufig sind. Aufgrund der Kombinationen sind es PCOS-Phänotyp A (alle drei Kriterien, ∼25%), PCOS-Phänotyp B (Hyperandrogenämie und Zyklustempoanomalien ∼20%), PCOS-Phänotyp C (Hyperandrogenämie und polyzystische Ovarien ∼35%) und PCOS-Phänotyp D mit Zyklustempoanomalien und polyzystischen Ovarien (20%), letztere C und D sind „nicht-klassische“ PCOS-Phänotypen.³ Häufig sind auch Einzelsymptome vorhanden, die der Bandbreite des PCO-Syndroms entsprechen und besonders hinsichtlich der Hyperandrogenämie wichtige metabolische Risikofaktoren sind.⁴

Das PCOS ist ein weltweites Phänomen und tritt mit ähnlichen Prävalenzen von mindestens 10–20% bei Frauen in allen Erdteilen(!) auf, auch wenn die vorherrschenden Symptome und Phänotypen in Asien, Afrika und Europa leicht unterschiedlich ausgeprägt sein können.⁵ Interessanterweise gibt es mittlerweile zahlreiche Publikationen über PCOS-Symptome auch bei weiblichen wild lebenden Primatinnen, die mit 10–20% ähnlich häufig wie beim Menschen sind.⁶ Da sogar ganz ähnliche Prävalenzen der oben beschriebenen PCOS-Phänotypen auftreten, ist daher eine evolutionsbiologische positive Selektion naheliegend (siehe Abschnitt Evolutionsbiologie).⁷

Die Feststellung oder Behandlung eines PCOS laut WHO ( www.nih.gov/women unter „PCOS Booklet“) ist allerdings noch keineswegs selbstverständlich, wie eine eigene PCOS-Initiative der WHO 2019 belegt – nur 3 von 10 erwachsenen PCOS-Frauen und 1 von 5 PCOS-Jugendlichen werden richtig erkannt. Insgesamt bleiben mindestens 70% ohne Diagnostik oder Therapie.

Welche Altersgruppen sind von PCOS mit welchen Schwerpunkten betroffen?

Mit Beginn der Pubertät und in der Adoleszenz treten vorwiegend Akne, Hirsutismus, Hyperandrogenämie und Zyklustempoanomalien auf,Letztere bei etwa 40% der PCOS-Betroffenen. Ein EU-Projekt („SPIOMET4HEALTH“ mit nicht hormonellen Therapieansätzen) beschäftigt sich besonders mit dieser Altersgruppe ( https://spiomet4health.eu –Auskunft über: roswitha.gumpold@medunigraz.at).

In der reproduktiven Phase stehen weitere Symptome des Hirsutismus, aber in 10–15% auch Fragen der Fertilität im Vordergrund. Wichtig ist, dass PCOS-Frauen ein deutlich höheres Risiko für Präeklampsie (4-fach), aber auch für Gestationsdiabetes (3-fach) haben.⁸

In der Postmenopause kann der Hirsutismus weiter symptomatisch sein (Stichwort „Damenbart“ bei älteren Frauen), spätestens in dieser Lebensphase ist allerdings auch das Karzinomrisiko bei vielen PCOS-Frauen deutlich erhöht, und neben dem Auftreten eines Diabetes mellitus Typ2 (Risiko 4–6-fach erhöht),⁹ können nun dessen metabolische und kardiovaskuläre Konsequenzen zutage treten. Nach neueren Daten ist das kardiovaskuläre Risiko allerdings nicht wesentlich erhöht.¹⁰

PCOS – Dicke oder Dünne?

Tatsächlich bestehen weltweit unterschiedliche Prävalenzen von Adipositas bei PCOS – in Europa sind es etwa 50% der Betroffenen. In Nordamerika und Teilen von Asien sind höhere Body Mass Indices (BMI) deutlich häufiger, was auf Lebensstilfaktoren zurückgeht. Interessanterweise werden adipöse Frauen mit PCOS eher entdeckt als schlanke Frauen, was an einer häufigen Fehleinschätzung beim Erscheinungsbild von PCOS-Frauen liegt.¹¹

Prinzipiell sollte aufgrund der hohen Prävalenz bei allen Frauen in allen Lebensphasen und bei allen Gewichtsgruppen mit entsprechenden Symptomen an ein PCOS gedacht oder danach gefragt werden. Häufig sind gerade typische PCOS-Themen mit gesellschaftlichen Tabus belegt, und viele Frauen äußern Symptome nur auf Nachfrage, wenn ein ausreichendes Vertrauensverhältnis im ärztlichen Gespräch besteht. Da auch psychologische Phänomene wie Ängste und erhöhte Depressionsneigung bis zu Suizidalität¹² bestehen können, ist das Ansprechen von psychischen Problemen ein wesentlicher Faktor in der Abklärung, in Therapie und langfristiger Betreuung.

Evolutionsbiologie, Hungerperioden und Insulin

Wie aus der weltweit ähnlichen (und hohen!) Prävalenz und dem Auftreten von PCOS bei Primatinnen hervorgeht, scheint es evolutionsbiologische Vorteile von PCOS (zumindest in der Vergangenheit) gegeben zu haben.⁶ Dabei sind es nicht nur die Androgene, die „initiativere“ Verhaltensweisen der Betroffenen unterstützen, sondern vor allem die verringerte Frequenz von Ovulationen und damit seltenere Konzeptionsereignisse, die sowohl für die Schwangere als auch das potenzielle Kind in präzivilisatorischen Epochen von Vorteil gewesen sein könnten.

Ein ganz wichtiger Teil dieser „positiven“ Selektionseigenschaften dürfte auch schlicht die Tatsache gewesen sein, dass viele Frauen durch eine (hereditäre!) Insulinresistenz oder Hyperinsulinämie schneller höhere Speicher-Reserven aus der wechselnd verfügbaren Nahrung aufbauen konnten.¹³ Die hohen Insulinspiegel lösen dabei in Ovar, Nebennieren und Hypophyse aber genau jene Hyperandrogenämie direkt (u.a. Cytochrom p450) oder indirekt (über LH und IGF1) aus, die zu den klassischen PCOS-Symptomen führt.¹⁴

Dass es dazu auch neueste Erkenntnisse zu genetischen Faktoren in einer internationalen GWAS-Initiative zum PCOS gibt [Präsentation bei ENDO 2023, Chicago, IL, USA], wo u.a. Insulinstoffwechsel-Gene wichtig sind, mag hier nicht verwundern. Tatsächlich gibt es weitere Beispiele aus der Zoologie, die einen Zusammenhang nahelegen – zuletzt Untersuchungen an Ameisenköniginnen in Science 2022,¹⁵ die sowohl eine Hyperinsulinämie bei dauerndem „Gefüttertwerden“ der Königinnen als auch polyzystische Ovarien(!) aufweisen.

Diagnostik bei PCOS

Um eine Frau mit PCOS umfassend abklären und passende hormonelle und nicht-hormonelle Therapieoptionen vorschlagen zu können, sind einige Untersuchungen sinnvoll. Dabei gibt es Minimal- und Maximalvarianten, als Minimum können (ohne Pilleneinnahme für 6–8 Wochen!) folgende Datenerhebungen angesehen werden:

• Klinische Untersuchung mit Ferriman-Galway-Score/Hirsutismus-Score

• Ovarieller Ultraschall/transvaginal oder transabdominell/MR und

• Hormonstatus: (freies) Testosteron und SHBG, Androstendion, Anti-Müller-Hormon (AMH), LH/FSH-Quotient, DHEAS, 17(OH)Progesteron

• Allgemeinlabor: Nüchternblutzucker UND Insulin (für HOMA-Index), besser oGTT mit Insulinmessung oder HOMA-Index auch bei schlanken Frauen, Leber/Nieren- und Schilddrüsenfunktion (eventuell mit SD-Autoantikörpern) und Vitamin D sind sinnvoll.

• Zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen sollte u.a. an Anorexie/athletische Amenorrhö, Cushing, late-onset AGS, virilisierende Tumoren oder idiopathischen Hirsutismus, aber auch an Prolaktinome gedacht werden, was evtl. LHRH- oder Dexamethason-Hemmtests notwendig machen kann.

• Weitere assoziierte Symptomenkomplexe, wie Hyperlipidämien, Krebsrisiko, psychologische Symptome oder evtl. Schlafapnö, sollten gegebenenfalls abgeklärt werden.

Therapie des PCOS

Empfehlungen für eine Therapie des PCOS müssen immer von den aktuellen Bedürfnissen der Patientin ausgehen, aber auch auf lange Sicht – Stichwort metabolisches und kardiovaskuläres Risiko – geplant werden.

Dabei ist die Lebensstiländerung zentral, wie aus zahlreichen Interventionsstudien¹⁶ hervorgeht:

• 
  „Slow carb“-Ernährung mit Meiden von kurzkettigen Kohlenhydraten wie: Zucker und Schokolade, Weißmehl und Beilagen sowie größeren Mengen an Früchten, Alkohol und auch Energy-Drinks.
  

• 
  Verlängerte Abstände zwischen den Mahlzeiten – auch intermittierendes Fasten
  

• Kraft- und Ausdauertraining zur verbesserten Glukoseutilisation

Dabei gibt es diätetische Extremformen, wie eine ketogene Diät bei Kinderwunsch,¹⁷ die eine hohe Adhärenz erfordern, aber u.a. für ovulatorische Zyklen in geeigneten Fällen durchaus erfolgreich sein können.

Als medikamentöse Therapie(Tab. 1) kann eine breite Palette von hormonellen Behandlungen inklusive verschiedener antiandrogener Pillen, Clomiphen und Letrozol angesehen werden. Nicht hormonelle Therapieformen umfassen Metformin und eventuell andere Insulin-Sensitizer, Aldosteron-Antagonisten oder verschiedene Nahrungsergänzungsmittel¹⁸ mit jeweils unterschiedlich effizienten Veränderungen. Ergänzend ist auch aufgrund der metabolischen Komponente eine ausreichende Supplementation bei Vitamin-D-Mangel sinnvoll, weil dies u.a. bei Schwangerschaftenzu verbesserten Chancen für Lebendgeburten beiträgt.¹⁹Neuere experimentelle Medikamentenformen sind von Antagonisten einer zentralen Hormonsteuerung zu erwarten, wie etwa Kisspeptin-Antagonisten (Fezolinetant).²⁰ Vorsicht ist allerdings auch wegen möglicher Schwangerschaften und einer notwendigen Langzeit-Therapie mit GLP-1- und anderen zentralen Rezeptorantagonisten geboten, zumal nur kleine Untersuchungszahlen vorliegen.²¹

Tab. 1: Medikamentöse Therapieoptionen beim PCOS mit Bezug auf spezifische Symptome (nach Wehr, Obermayer-Pietsch et al., J Endo Invest 2011; Goodman et al., Endo Pract 2015)

Was kommt in Zukunft?

In der komplexen (Patho)Physiologie des PCOS gibt es einige neue Entwicklungen, die auch bezüglich möglicher Einflussfaktoren aufhorchen lassen. Zunächst wurde über die vergangenen Jahre klar, dass das intestinale Mikrobiom²² bei PCOS-Frauen im Vergleich zu Nicht-PCOS-Frauen deutlich weniger divers ist und in etwa dem von Personen mit Diabetes mellitus Typ 2 entspricht. Dabei ist auch die Darmpermeabilität erhöht, was negative Auswirkungen auf Insulinresistenz, Hyperandrogenämie und Fertilität haben kann. Erste Studien geben Anlass zur Hoffnung, dass sich diese Achse auch therapeutisch nutzen lässt. So konnte etwa bereits gezeigt werden, dass eine Isoflavon-Gabe zu einer deutlichen Verbesserung der Diversität des Mikrobioms führt,²³ randomisierte Studien zum Thema Probiotika bei PCOS sind im Laufen.

Wichtig sind auch neue Erkenntnisse aus der spezifischen Immunologie von PCOS-Frauen, wo aktuell eine deutlich androgenabhängige Hochregulation von B-Zellen gefunden wurde.²⁴ Dies würde auch das vermehrte Auftreten autoimmunologischer Phänomene bei PCOS-Betroffenen erklären, u.a. tritt eine Immunthyreopathie Hashimoto etwa achtmalhäufiger,²⁵ was allerdings auch über eine zusätzliche immunologische Reaktion bei kohlenhydratreicher Ernährung getriggert sein könnte.²⁶ Zu diesem Thema sollten PCOS-Frauen in der Abklärung jedenfalls zumindest anamnestisch abgeklärt werden.

Von besonderer Bedeutung sind psychologische und neuroendokrine Aspekte des PCOS, zumal Angstgefühle und Depression bei PCOS signifikant – 4-fach – erhöht sind.²⁷ Ursächlich können hier unterschiedliche GnRH- und Pulsamplituden sein, ebenso eine verminderte Steroid-Rückkoppelung und zentral veränderte neuronale Netzwerke (vermehrte GABA-Regulation bei GnRH-Neuronen, hochregulierte KNDy-Zellen und Kiss1-Espression u.a), die erst jüngst viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen haben, u.a. bei „PCOS and the brain“ als Kongressthema 2022.²⁸

Männer und PCOS?

Tatsächlich ist seit 2002 auch immer mehr klar geworden, dass bei männlichen Verwandten ersten Grades von PCOS-Frauen erhöhten Androgenspiegel, deutlicher Haarausfall und metabolische Veränderungen detektiert werden können²⁹ – dabei ist allerdings auch das kardiovaskuläre Risiko für Männer (anders als bei weiblichen Verwandten) erheblich erhöht³⁰ und zu beachten!

Zusammenfassung

Das PCOS ist ein komplexes, weltweit verbreitetes Phänomen, das nicht nur Frauen, sondern auch Männer betrifft. Dabei gibt es viele neue Erkenntnisse aus Human- und Tiermedizin, die neben den gonadalen Hormonen auch den Insulinstoffwechsel als wichtige Komponente in den Mittelpunkt des diagnostischen und therapeutischen Interesses stellen. Therapiekonzepte sollten individuell auf Betroffene eingehen und können in Zukunft um weitere Einflussfaktoren, wie Insulin-Sensitizer, Mikrobiom oder zentralwirksame Hormonantagonisten erweitert werden.