![](/__image/a/330553/alias/xxxl/v/3/c/49/ar/16-9/fn/AdobeStock_29607162_c_Ruslan%20Grumble.jpg)
Einfluss der Tumorbiologie auf den Zeitpunkt der Debulking-Operation
Autorinnen:
Dr. Irina Tsibulak
Klinik für Gynäkologische Onkologie und Gynäkologie,
Evangelische Kliniken Essen-Mitte
Universitätsklinik für Gynäkologie und Geburtshilfe, Medizinische Universität Innsbruck
Prof. Dr. Christina Fotopoulou
Imperial College London, Department of Surgery and Cancer und Klinik für Gynäkologie mit Zentrum für onkologische Chirurgie, Charité – Universitätsmedizin Berlin
Korrespondierende Autorin:
Dr. Irina Tsibulak
E-Mail: irina.tsibulak@i-med.ac.at
Sind Patientinnen mit aggressiver Tumorbiologie Kandidatinnen für eine primäre Zytoreduktion oder gibt es eine Gruppe, die überhaupt nicht operiert werden sollte? Im Folgenden werden die jüngsten Fortschritte in der Erforschung der Interaktion zwischen Tumorbiologie und operativer Behandlung beim Ovarialkarzinom zusammengefasst.
Fortschritte in der Molekularpathologie und Entwicklung von neuen zielgerichteten Therapien verändern die onkologische Landschaft von einem traditionellen organzentrierten Zugang zu einem personalisierten, auf der Tumorbiologie basierenden Behandlungsansatz. Beim epithelialen Ovarialkarzinom wird dieser Wandel besonders in der Systemtherapie beobachtet.
Die systemische Therapie ist jedoch nur ein Teil des Behandlungspfades, und die umfassende chirurgische Zytoreduktion bleibt der Eckpfeiler in der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Das zentrale Dogma der Ovarialkarzinomchirurgie besagt, dass bei Patientinnen mit makroskopisch vollständiger Entfernung des Tumors eine exzellente Überlebensrate erwartet werden kann.1 Wenn eine optimale Zytoreduktion nicht möglich erscheint, ist eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer zytoreduktiven Intervalloperation, ein alternativer Ansatz.2–5 Der optimale Zeitpunkt für die chirurgische Zytoreduktion beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist noch immer nicht geklärt. Die erwarteten Ergebnisse der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie TRUST („Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced OvarianCancer“) (AGO-OVAR-OP.7/NCT02828618) könnten zur Lösung dieser Debatte beitragen.6 Je mehr wir jedoch über die Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms lernen, desto mehr Einfluss hat dies auf die chirurgische Behandlung. Einerseits gibt es Tumoren mit einer sehr schlechten Chemosensitivität – bei diesen Subtypen würde eine Chemotherapie vor der Operation nicht unbedingt dazu beitragen, eine vollständige makroskopische Tumorentfernung zu erreichen. Es bleibt eine Reihe von Fragen offen, insbesondere im Hinblick auf die mögliche „Anpassung“ der systemischen Behandlung bei Patientinnen, die auf die neoadjuvante Chemotherapie nicht ansprechen.
Welcher Ansatz ist sinnvoll?
Tumoren mit high-grade seröser und high-grade endometrioider Histologie sprechen in bis zu 80% der Fälle auf eine platinbasierte Chemotherapie an und gehören damit zu den Subtypen mit hoher Chemosensitivität.7 Jedoch ist die Chemotherapieansprechrate bei anderen Subtypen wie dem low-grade serösen Ovarialkarzinom und dem klarzelligen oder muzinösen Karzinom mit 23%, 63% bzw. 26% deutlich geringer.8–11 In den vier größten Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie des Ovarialkarzinoms hatten nur 3–27% der Patientinnen eine nicht high-grade seröse Histologie.2–5 Daher ist die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließender zytoreduktiver Intervalloperation bei Patientinnen mit diesen Subtypen noch nicht ausreichend erforscht und angesichts der schlechten Chemosensitivität sollte das neoadjuvante Konzept bei Patientinnen mit low-grade serösem und muzinösem Ovarialkarzinom vermieden werden.12
Das epitheliale Ovarialkarzinom ist eine heterogene Gruppe, nicht nur in Bezug auf seinen Ursprung und seine Chemosensitivität, sondern auch hinsichtlich des Musters der Tumorausbreitung und damit der Resektabilität des Tumors. Makar und Kollegen haben das epitheliale Ovarialkarzinom anhand der Tumorausbreitung in fünf Kategorien eingeteilt: Kategorie 1, bei der sich der Hauptteil des Tumors im kleinen Becken befindet, kein massiver Aszites besteht und keine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 2, die der Kategorie 1 ähnelt, bei der jedoch eine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 3, bei der sich der Hauptteil des Tumors im Oberbauch befindet, kein massiver Aszites vorhanden ist und bei der keine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 4 mit Tumor im Oberbauch, ohne massiven Aszites, aber mit erforderlicher Darmresektion; Kategorie 5 mit Haupttumor im Oberbauch, mit massivem Aszites oder einer miliären Ausbreitung oder massiver mesenterialer Beteiligung.13 In dieser Klassifizierung stellen die ersten drei Kategorien häufig Subtypen mit geringer Chemosensitivität dar, und bei diesen Tumoren wäre eine primäre Operation zu empfehlen, während Kategorie 5 in der Regel high-grade seröse Tumoren umfasst, bei denen ein neoadjuvanter Ansatz sinnvoll wäre.13
Mehrere Studiengruppen analysierten die Tumorresektionsraten in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp und dem Ausbreitungsmuster der Erkrankung. Daten aus sieben randomisierten Studien (AGO OVAR3, OVAR5, OVAR7, GOG182, SCOTROC1, ICON3 und ICON5), an denen 8704 Frauen mit Ovarialkarzinom im Stadium III/IV teilnahmen, zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen makroskopischen Resektion bei Patientinnen mit endometrioider (36%), muzinöser (31%) und klarzelliger Histologie (40%) signifikant höher war als bei serösem Karzinom (23%), unabhängig vom Alter.14
Laut einer Auswertung von 578 Patientinnen mit FIGO-Stadium IIIB–IV, die an den Kliniken Essen-Mitte primär operiert wurden, war eine vollständige Tumorresektion bei ca. 66% der Patientinnen erreicht, während 25% einen Tumorrest von 1–10mm hatten und ca. 9% einen Rest von mehr als 10mm. Limitierende Faktoren für eine vollständige Resektion waren in den meisten Fällen die Karzinose des Dünndarms, Tumor in Porta hepatis, Beteiligung des Leberparenchyms oder der Bauchspeicheldrüse und Tumorinfiltrationen im oder um den Truncus coeliacus.15
Neben dem histologischen Subtyp und dem Vorhandensein einer miliären Karzinose könnte aber auch eine molekularbiologische oder genetische Klassifizierung helfen, Patientinnen zu identifizieren, die von einer primären Zytoreduktion profitieren würden, und diejenigen herauszufiltern, die ein hohes Risiko für ein suboptimales Debulking aufweisen.
Im Jahr 2011 hat das Cancer Genome Atlas Research Network vier molekulare Subtypen des high-grade serösen Ovarialkarzinoms festgelegt: „differentiated“, „immunoreactive“, „proliferative“ und „mesenchymal“.16 Auf der Grundlage dieser Klassifizierung und der Überlebensdaten wurde das Prognosemodell „Classification of Ovarian Cancer“ (CLOVAR) entwickelt und in einer unabhängigen Kohorte mit Expressionsprofilen von 879 serösen high-grade-Ovarialkarzinomen weiter validiert. Bemerkenswert ist, dass der Tumorrest-Status in den Subgruppen mit schlechter Prognose von prognostischem Wert war, was die Bedeutung einer optimal durchgeführten Debulking-Operation bei Patientinnen mit besonders aggressiver Tumorbiologie unterstreicht.17
In einer anderen Studie von Tothill und Kollegen wurden 251 seröse und endometrioide Ovarialkarzinome in sechs molekulare Subtypen mit der Bezeichnung C1–C6 eingeteilt. Die große Mehrheit der High-grade-Tumoren wurde in den Subtypen C1 (starke Stromareaktion), C2 (hohe Immunsignatur), C4 (schwache Stromareaktion, hohe Anzahl intratumoraler CD3+-Zellen) und C5 (mesenchymaler Phänotyp und schwache Immunsignatur) gefunden. Die Subtypen C3 und C6 repräsentierten hauptsächlich seröse Subtypen mit geringem malignem Potenzial bzw. low-grade endometrioide Subtypen. Eine reaktive Stroma-Genexpression und Desmoplasie definierten eine schlechte Prognose und waren mit einem Tumorrest nach Debulking-Operation verbunden.18
In einer Vielzahl von Studien wurden Marker untersucht, deren Vorhandensein möglicherweise zu suboptimalen chirurgischen Ergebnissen führen. In 405 Fällen von fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom wurde berichtet, dass ein hohe Cyclin-E-Expression im Zellkern mit einer suboptimalen Zytoreduktion korreliert.19 Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Daten, die ein kurzes Überleben bei Frauen mit CCNE1-amplifizierten Tumoren zeigen.20,21 Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass eine hohe Kernexpression von p27kip1, einem CDK-Inhibitor, mit einer optimalen chirurgischen Zytoreduktion korreliert.22
Genexpression und Tumorrest
Mehrere Gruppen haben die Expression der Gene untersucht, die möglicherweise mit dem Tumorrest assoziiert sind. In einer Studie aus dem MD Anderson Cancer Center der Universität Texas wurden FABP4, das für das Fettsäurebindungsprotein 4 codiert, und ADH1B, das für die Alkoholdehydrogenase 1B codiert, als Biomarker für ein hohes Risiko für einen Tumorrest identifiziert.23–25 Eine Genexpressionssignatur aus dem Massachusetts General Hospital umfasste POSTN, CXCL14, FAP, NUAK1, PTCH1 und TGFBR2. Darüber hinaus identifizierten die Autoren Signalwege, die zu einer suboptimalen Zytoreduktion führen könnten, wie zum Beispiel die Hyperaktivierung des TGF-β/Smad-Signalwegs. Es wurde vermutet, dass der durch TGF-β aktivierte Signalweg die epithelial-mesenchymale Transition und die Aktivierung von tumorassoziierten Fibroblasten stimuliert. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit einer japanischen Studie an 24 Patientinnen bei der eine hohe TGF-β1-mRNA-Expression mit einem Tumorrest von >1cm assoziiert war.27 Eine ähnliche Gensignatur wurde von der Gruppe des Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute in Los Angeles identifiziert und validiert. Diese Signatur, „suboptimal cytoreduction associated network“ (SCAN), umfasste 11 Gene, wobei vier SCAN-Gene die niedrigsten p-Werte im Validierungsdatensatz aufwiesen: POSTN, FAP, TIMP3 und COL11A1.28 Interessanterweise wurde die höchste Expression von SCAN-Genen im mesenchymalen molekularen Subtyp des TCGA-Datensatzes und im molekularen Subtyp C1 der Tothill-Kohorte beobachtet.28 Es wird vermutet, dass eine hohe Expression von SCAN-Genen eine suboptimale chirurgische Zytoreduktion vorhersagt und mit spezifischen molekularen Subtypen assoziiert ist, die durch Desmoplasie, einen mesenchymalen Zellzustand und ein verkürztes Überleben gekennzeichnet sind.28
Fazit
Die histologische und molekulare Klassifizierung des epithelialen Ovarialkarzinoms kann die Tumoren hinsichtlich ihrer Chemosensitivität unterscheiden. Bislang gibt es keine geeigneten Alternativen zur platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung, und eine „Anpassung“ der systemischen Behandlung bei schlechtem Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie wäre ein ideales Szenario, das jedoch noch nicht erreicht ist. Die primäre chirurgische Zytoreduktion gilt als Goldstandard für fitte Patientinnen mit operabler Tumordissemination und vor allem für jene Subtypen des Ovarialkarzinoms, die schlecht auf Platin ansprechen, wie muzinöse, niedriggradige und klarzellige Tumoren. Wie aus der Literatur bekannt ist, sind etwa 20% der high-grade serösen Ovarialkarzinome ebenfalls platinresistent. Der Nutzen eines neoadjuvanten Ansatzes in dieser Subgruppe dürfte eher bescheiden sein. Diese Tumoren sind jedoch mit dem mesenchymalen molekularen Subtyp assoziiert, der wiederum mit einem hohen Risiko für einen Tumorrest nach zytoreduktiver Operation korreliert und durch das geringste Überleben unter den High-grade-Ovarialkarzinomen gekennzeichnet ist. Dies wirft die Frage auf, wie die chirurgische Radikalität am besten angepasst werden kann, um die damit verbundene Morbidität bei eher moderatem Nutzen zu vermeiden. Die künftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, diese Patientinnen bei Erstdiagnose zu identifizieren. In einem weiteren Schritt ist zu untersuchen, ob diese Subgruppe von einer Operation mit „angepasster“ Radikalität profitieren würde, um die Tumorlast oder die Symptome zu reduzieren, oder ob sie überhaupt nicht operiert werden sollte. Bislang liegen uns keine Daten über die Ergebnisse von Patientinnen mit chemoresistenten Tumoren vor, die nicht operiert wurden. Darüber hinaus könnte die Erstellung von Molekularprofilen dieser Tumore dazu beitragen, neue Targets für die systemische Behandlung zu ermitteln und eine neue Therapie der Wahl für diese Patientinnengruppe zu etablieren.
Literatur:
1 du Bois A et al.: Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d‘Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l‘Ovaire (GINECO). Cancer 2009; 115(6): 1234-44 2 Kehoe S et al.: Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet 2015; 386(9990): 249-57 3 Vegote I et al.: Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl Med 2010; 363(10): 943-53 4 Onda T et al.: Comparison of survival between primary debulking surgery and neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers in phase III randomised trial. Eur J Cancer 2020; 130: 114-25 5 Fagotti A et al.: Randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (SCORPION-NCT01461850). Int J Gynecol Cancer 2020; 30(11): 1657-64 6 Reuss A et al.: TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO-OVAR OP7). Int J Gynecol Cancer 2019; 29(8): 1327-31 7 du Bois A et al.: Role of Neoadjuvant Chemotherapy in Advanced Epithelial Ovarian Cancer. J Clin Oncol 2019; 37(27): 2398-405 8 Berek JS et al.: Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum. Int J Gynaecol Obstet 2018; 143 Suppl 2: 59-78 9 Alexandre J et al.: Mucinous advanced epithelial ovarian carcinoma: clinical presentation and sensitivity to platinum-paclitaxel-based chemotherapy, the GINECO experience Ann Oncol 2010; 21(12): 2377-81 10 Grabowski JP et al.: Operability and chemotherapy responsiveness in advanced low-grade serous ovarian cancer. An analysis of the AGO Study Group metadatabase. Gynecol Oncol 2016; 140(3): 457-62 11 Cobb LP et al.: The role of neoadjuvant chemotherapy in the management of low-grade serous carcinoma of the ovary and peritoneum: Further evidence of relative chemoresistance. Gynecol Oncol 2020; 158(3): 653-8 12 Gourely C et al.: Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) consensus review for ovarian and primary peritoneal low-grade serous carcinomas. Int J Gynecol Cancer 2014; 24(9 Suppl 3): S9-13 13 Makar AP et al.: Advanced ovarian cancer: primary or interval debulking? Five categories of patients in view of the results of randomized trials and tumor biology: primary debulking surgery and interval debulking surgery for advanced ovarian cancer. Oncologist 2016; 21(6): 745-54 14 Mackay HJ et al.: Prognostic relevance of uncommon ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2010; 20(6): 945-52 15 Heitz F et al.: Pattern of and reason for postoperative residual disease in patients with advanced ovarian cancer following upfront radical debulking surgery. Gynecol Oncol 2016; 141(2): 264-70 16 Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474(7353): 609-15 17 Verhaak RGW et al.: Prognostically relevant gene signatures of high-grade serous ovarian carcinoma. J Clin Invest 2013; 123(1): 517-25 18 Tothill RW et al.: Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome. Clin Cancer Res 2008; 14(16): 5198-208 19 Rosen DG et al.: Cyclin E expression is correlated with tumor progression and predicts a poor prognosis in patients with ovarian carcinoma. Cancer 2006; 106(9): 1925-32 20 Petersen S et al.: CCNE1 and BRD4 co-amplification in high-grade serous ovarian cancer is associated with poor clinical outcomes. Gyecol Oncol 2020; 157(2): 405-10 21 Farley J et al.: Cyclin E expression is a significant predictor of survival in advanced, suboptimally debulked ovarian epithelial cancers: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer Res 2003; 63(6): 1235-41 22 Rosen DG et al.: Subcellular localization of p27kip1 expression predicts poor prognosis in human ovarian cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(2 Pt 1): 632-7 23 Tucker SL et al.: Molecular biomarkers of residual disease after surgical debulking of high-grade serous ovarian cancer. Clin Cancer Res 2014; 20(12): 3280-8 24 Elmasri H et al.: Fatty acid binding protein 4 is a target of VEGF and a regulator of cell proliferation in endothelial cells. FASEB J 2009; 23(11): 3865-73 25 Kajimoto K et al.: RNA interference-based silencing reveals the regulatory role of fatty acid-binding protein 4 in the production of IL-6 and vascular endothelial growth factor in 3T3-L1 adipocytes. Endocrinology 2012; 153(11): 5629-36 26 Riester M et al.: Risk prediction for late-stage ovarian cancer by meta-analysis of 1525 patient samples. J Natl Cancer Inst 2014; 106(5): dju084 27 Komiyama S et al.: Expression of TGFβ1 and its receptors is associated with biological features of ovarian cancer and sensitivity to paclitaxel/carboplatin. Oncol Rep 2011; 25(4): 1131-8 28 Liu Z et al.: Suboptimal cytoreduction in ovarian carcinoma is associated with molecular pathways characteristic of increased stromal activation. Gynecol Oncol 2015; 139(3): 394-400
Das könnte Sie auch interessieren:
Lymph node assessment in endometrial cancer
Lymph node assessment in endometrial cancer is crucial for staging and treatment planning. It involves evaluating sentinel lymph nodes (SLN) and performing lymphadenectomy to detect ...
Prämenopausale Osteoporose
Die prämenopausale Osteoporose betrifft Frauen vor der Menopause und kann zu einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche führen. Die frühzeitige Identifikation und adäquate Behandlung dieser ...
Frauenheilkunde und Proktologie
Die anatomische Nähe von weiblichem Genitale und Anorektum bedingt, dass sich Gynäkolog:innen gelegentlich mit Symptomen oder Befunden der benachbarten Region auseinandersetzen müssen. ...