Effektive und sichere CAR-T-Zell-Therapie für die Zweitlinie

In der randomisierten, placebokontrollierten Studie TRANSFORM wurde das CAR-T-Zell-Produkt Lisocabtagen Maraleucel bei großzelligen B-Zell-Lymphomen in der zweiten Therapielinie untersucht. Eine Zwischenanalyse bestätigt den großen Nutzen für diese Patienten.

Lisocabtagen Maraleucel (Liso-cel) ist ein autologes, CD19-gerichtetes CAR-T-Zell-Produkt, das als definierte Komposition aus gleichen Teilen von CD8- und CD4-positiven CAR-T-Zellen besteht. In der Phase-III-Studie TRANSFORM wurde Liso-cel gegenüber der Standardtherapie (SOC) mit Salvage-Chemotherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und autologer Stammzelltransplantation verglichen. 184 Patienten mit aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL), die refraktär gegenüber der Anthrazyklin-haltigen und CD20-gerichteten Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten rezidivierten, erhielten randomisiert Liso-cel oder SOC. Eine Bridging-Therapie vor der CAR-T-Zell-Therapie war erlaubt, ebenso der cross-over in den Liso-cel-Arm bei Versagen von SOC. Primärer Studienendpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, Progress, fehlende Remission nach 9 Wochen oder Start einer neuen antineoplastischen Therapie. Hierarchisch wurden, jeweils bei Erreichen der Signifikanzgrenze von p<0,012, das EFS, die Rate an Komplettremissionen (CR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) ausgewertet. Die präsentierte Zwischenauswertung war bei Erreichen von 98 Ereignissen geplant.

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten betrug das mediane EFS im Liso-cel-Arm 10,1 Monate vs. 2,3 Monate im SOC-Arm (HR: 0,349; 95%: CI 0,229–0,530; p<0,0001). Nach 6 Monaten war es bei 63,3 vs. 33,4% und nach 12 Monaten 44,5 vs. 23,7% der Patienten zu keinem Ereignis gekommen. Der bessere Therapieerfolg wurde für alle Subgruppen gezeigt.

Eine CR erreichten Patienten des Liso-cel- verglichen mit dem SOC-Arm ebenfalls signifikant häufiger (66% vs. 39%; p<0,0001). Die Rate des Gesamtansprechens (ORR) lag bei 86% vs. 48%. Ohne Progress lebten die Patienten beider Studienarme im Median 14,8 vs. 5,7 Monate. Auch bezüglich des PFS war das Ergebnis mit einer Hazard Ratio von 0,406 (95% CI: 0,250–0,659) signifikant verschieden (p<0,0001). Die 6- und 12-Monats-PFS-Raten betrugen 69,4 vs. 47,8% sowie 52,3 vs. 33,9%. Mit 13 vs. 24 Todesfällen wurde zum Zeitpunkt dieser Zwischenauswertung ein deutlicher numerischer Unterschied bezüglich des OS festgestellt (HR: 0,509; 95% CI: 0,258–1,004; p=0,0257). Das mediane OS war im Liso-cel-Arm noch nicht erreicht und betrug 16,4 Monate im SOC-Arm. Nach 6 Monaten lebten 91,8 vs. 89,4% der Patienten, nach 12 Monaten 79,1 vs. 64,2%.

Das Nebenwirkungsspektrum von Liso-cel in der zweiten Therapielinie war mit dem bekannten Sicherheitsprofil in der dritten oder späteren Therapielinien vergleichbar. Es trat nur ein Fall eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS) Grad 3 auf und es wurde lediglich eine geringe Inzidenz von neurologischen Ereignissen (NE) aller Grade (12%) oder von Grad 3 (4%) beobachtet.

Die Autoren schlussfolgerten, dass Liso-cel ein potenziell neuer Therapiestandard für die Zweitlinienbehandlung von Patienten mit refraktärer oder rezidivierten großzelligen B-Zell-Lymphomen ist.