Vielversprechende Remissionen mit BET-Inhibitor Pelabresib

In der Phase-II-Studie MANIFEST wurden mit einer neuartigen Substanzklasse vielversprechende Remissionen erreicht. Die Ergebnisse für Patienten im refraktären und resistenten Setting wurden beim diesjährigen Meeting der American Society of Hematology (ASH) in einer Oral Session präsentiert.

Pelabresib (CPI-0610) ist ein selektiver BET(„bromodomain and extraterminal domain“)-Inhibitor, der die Expression von Genen, die bei Patienten mit Myelofibrose in den NFκB-Signalweg integriert sind, hemmt. Arm 1 der MANIFEST-Studie untersuchte Pelabresib als Monotherapie bei Myelofibrose-Patienten in der zweiten Therapielinie. 36 Patienten waren transfusionsabhängig und 50 Patienten nicht transfusionsabhängig. Der primäre Endpunkt für die beiden Patientenkohorten war das Erlangen der Transfusionsunabhängigkeit bzw. eine mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens (SVR35) in Woche 24. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zum Zeitpunkt der präsentierten Auswertung 22 Monate.

16% der Patienten waren für die Therapie mit einem JAK-Inhibitor nicht geeignet, 24% der Patienten wurden mit mindestens einem JAK-Inhibitor behandelt und brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab und 56% der Patienten waren JAK-Inhibitor refraktär oder resistent. Mit der Gabe von Pelabresib kam es bei 16% der transfusionsabhängigen Patienten zu einer Konversion in die Transfusionsunabhängigkeit, die im Median 41 Wochen anhielt. In der nicht transfusionsabhängigen Patientenkohorte wurde bei 38,3% der Patienten ein Hämoglobin-Ansprechen beobachtet, am häufigsten in der JAK-Inhibitor-ungeeigneten Gruppe. Insgesamt nahm das Milzvolumen über alle auswertbaren Studienteilnehmer um median 24% ab, 11% der Patienten erreichten eine 35%ige und 31% eine 25%ige Reduktion des Milzvolumens. Bei den nicht transfusionsabhängigen Patienten erreichten 18% den primären Endpunkt, also eine Abnahme des Milzvolumens um ≥35%. Der TSS („total symptom score“) nahm bei 28% aller Studienteilnehmer um ≥50% ab. Eine explorative Analyse konnte mit Pelabresib eine Verbesserung der Knochenmarkfibrose bei einigen Patienten sowie eine Reduktion von Plasmazytokinen, die in die Pathogenese der Myelofibrose involviert sind, zeigen.

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MANIFEST-2 wird Pelabresib nun in Kombination mit Ruxolitinib versus Placebo plus Ruxolitinib untersucht. Der primäre Endpunkt ist das SVR35 in Woche 24. Die Studie ist bereits gestartet und rekrutiert JAK-Inhibitor-naive Myelofibrose-Patienten.