Diagnostik, Komplikationen & Therapie

Die sarkomerische hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) betrifft bis zu 0,6% der Normalbevölkerung und ist in Österreich deutlich unterdiagnostiziert. Bei HCM und Vorliegen von Belastungsdyspnoe oder Synkopen sollte bei PatientInnen mit HCM an eine Ausflusstraktobstruktion (LVOTO) gedacht werden. Deren Diagnose gelingt häufig nur mit Provokationsmaneuvern während der Echokardiografie. Neben etablierten therapeutischen Verfahren wie Alkoholseptumablation oder Myektomie könnte uns mit Mavacamten bald ein neuartiger Wirkstoff zur Behandlung der LVOTO zur Verfügung stehen.

HCM-Diagnostik

Die HCM ist eine genetisch bedingte Erkrankung mit autosomal dominantem Erbgang. Sie betrifft isoliert den Herzmuskel und führt zu myokardialer Hypertrophie und Fibrosierung. Der Krankheitsverlauf kann selbst bei identischer Mutation interindividuell äußerst heterogen sein, das Spektrum reicht von lebenslang asymptomatischen Verläufen bis hin zur terminalen Herzinsuffizienz im Kindesalter.

Eine manifeste HCM ist international einheitlich definiert als nicht durch Druckbelastung erklärbare linksventrikuläre Hypertrophie mit 15mm oder mehr Wanddicke in mindestens einem myokardialen Segment.^1,2 Bei nachgewiesener krankheitsverursachender sarkomerischer Mutation entweder beim Indexpatienten oder in der Familie gilt ein Cut-off von 13mm. Spätestens ab einer Wanddicke von 17mm sollte auch bei hypertensiven Patient*innen an HCM gedacht werden. Die Messung der Wanddicke kann mittels Echokardiografie, Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MR) erfolgen. Zum Ausschluss anderer Kardiomyopathien, welche die sarkomerische HCM „phänokopieren“ können (v.a. kardiale Amyloidose, hypertensive Kardiomyopathie) sollten neben der kardiologischen Basisdiagnostik zumindest eine systematische Stammbaumerhebung, ein Herz-MR und eine genetische Abklärung erfolgen. In den gängigen HCM-Panels, welche derzeit an den humangenetischen Instituten in Innsbruck und Wien angeboten werden, sind zumindest die 8 empfohlenen sarkomerischen Gene (inkl. der wichtigsten, MYBPC3 und MYH7) sowie von TTR und GLA inkludiert, um eine hereditäre Transthyretinamyloidose und Morbus Anderson-Fabry auszuschließen. Diese Paneldiagnostik hat eine im Vergleich zu anderen Kardiomyopathiepanels (z.B. für dilatative Kardiomyopathie) in Bezug auf eine krankheitsverursachende Mutationsehr hohe Trefferquoten von 30–60%. Weitere „red flags“ für HCM umfassen eine regionale septale Hypertrophie, den „Reverse curve“-Phänotyp (Abb. 1) und eine positive Familienanamnese für HCM oder plötzlichen Herztod. Besonders dann ist bei hypertrophem Phänotyp das Vorliegen einer sarkomerischen HCM wahrscheinlich und eine genetische Abklärung besonders sinnvoll. Das Herz-MR spielt in der Diagnostik und Prognostik oft eine entscheidende Rolle, einerseits weil die regionale Hypertrophie exakter ausgemessen werden kann als in der Echokardiografie, andererseits weil Fibroseareale identifiziert und quantifiziert werden können. Die HCM zeichnet sich durch spezifische Fibrosierung in den ventrikulären Insertionspunkten oder durch Areale mit ausgeprägter Hypertrophie aus. So eignet sich das Herz-MR auch ideal zur Abgrenzung von häufigen Differenzialdiagnosen, wieAthletenherz oder kardialen Speicherkrankheiten, die keine bzw. andere Fibrosemuster aufweisen.

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Abb. 1: „Reversecurve“-Phänotyp. Prädominant mittseptale und inferiore Konvexität der myokardialen Wand in Richtung des linksventrikulären Cavums, welches hierdurch halbmond- oder zipfelmützenförmig erscheint³

Komplikationen

Im Wesentlichen sind 3 häufige Komplikationen bei HCM zu beachten. Neben der Entwicklung einer „klassischen“ strukturellen Herzinsuffizienz besteht ein erhöhtes Risiko für supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien bis hin zum plötzlichen Herztod und für die Entwicklung einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts. Das individuelle Risiko für einen plötzlichen Herztod kann mithilfe des ESC-Risikokalkulators (5-Jahres-„Sudden CardiacDeath“[SCD]-Kalkulator) abgeschätzt werden, wobei hier Alter, echokardiografische, anamnestische und familienanamnestische Parameter einfließen. Bei einem errechneten Risiko von 6% oder mehr wird eine primärprophylaktische ICD-Implantation empfohlen (Klasse IIA). Im Graubereich zwischen 4% und 6% besteht diesbezüglich eine Klasse-IIB-Indikation und hier kann die Fibrosequantifizierung im Herz-MR wesentlich zur Entscheidungsfindung beitragen.

Die LVOTO betrifft ca. zwei Drittel aller an Tertiärzentren zugewiesenen Patient*innen mit HCM und es besteht in Österreich vermutlich eine hohe Dunkelziffer. Eine LVOTO ist definiert als subvalvuläre Obstruktion, assoziiert mit einer systolischen Vorwärtsbewegung (SAM) der Mitralklappe und einem maximal gemessenen Gradienten zwischen linkem Ventrikel und Aorta ascendens von mindestens 30mmHg. Der Gradient wird echokardiografisch mittels „ContinuousWave“(CW)-Doppler gemessen. Leitsymptome sind Belastungsdyspnoe und belastungsabhängige (Prä-)Synkopen. Auskultatorisch besteht ein Systolikum über dem Erb’schen Punkt, welches mit Valsalva-Manöver zunimmt. Die LVOTO ist eine dynamische Erkrankung und entsteht meist durch ein Zusammenspiel von Septumhypertrophie, hyperdynamer Ventrikelkontraktilität und Mitralsegel-Elongation im zeitlichen Verlauf (Abb. 2). Auch Anomalien des Mitralklappenhalteapparats, wie apikale Papillarmuskeldislokation, sind assoziiert mit LVOTO. Abgesehen von kardialen Faktoren spielen Vorlast und Nachlast eine wesentliche Rolle. Die LVOTO und entsprechende Beschwerden werden durch Umstände verschlechtert, welche die Vorlast oder Nachlast senken, z.B. ruckartiges Anpressen, wie bei bestimmten Sportarten oder Alltagstätigkeiten, Dehydratation (Schwitzen, Alkoholkonsum, Diarrhö) oder postprandiale Hypotension. Auch Medikamente, wie z.B. Nitro (kontraindiziert bei LVOTO!), ACE-Hemmer, Sartane, Diuretika und vasodilatierende Betablocker, können zu einer deutlichen Verschlechterung führen.

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Abb. 2: Zeitlicher Ablauf der Ausflusstraktobstruktion bei hypertropher Kardiomyopathie. Früh- bis mittsystolisch wird das meist elongierte Mitralsegel in eine Schräglage in Relation zum Ausflusstrakt geschoben (hydrodynamischer Schub). Im Kontext einer hyperdynamen Ventrikelfunktion kommt mitt- bis spätsystolisch der Venturimechanismus zum Tragen, bei welchem durch unterschiedliche Flussvektoren ober- und unterhalb des Mitralsegels ein Sog auf das Mitralsegel in Richtung des LVOT entsteht. Hierdurch bewegt sich das Mitralsegel sichtbar Richtung Septum und verengt den linksventrikulären Ausflusstrakt, was auch als systolische Vorwärtsbewegung (SAM) bezeichnet wird. Dementsprechend nimmt der LVOT-Gradient im Laufe der Systole zu (typisches Dolch-förmiges [„dagger-shaped“] Flusssignal). Durch Provokationsmanöver, z.B. das Valsalvamanöver, schnelles Aufstehen aus der Hocke oder Stressechokardiografie, kann die Erhöhung des Gradienten provoziert werden.

Die oben beschriebene Beeinflussbarkeit der LVOTO durch äußere Faktoren ermöglicht Patient*innen, sich an das Krankheitsbild im Alltag zu adaptieren, z.B. durch eher kleine Mahlzeiten, Vermeiden körperlicher Belastung und ausreichend Flüssigkeitsaufnahme. Viele passen ihren Lebenswandel (unterbewusst) an die „Bedürfnisse“ der LVOTO an, sodass ihnen das tatsächliche Ausmaß ihrer Einschränkung oft nicht bewusst ist. Möglicherweise durch diese Adaptation sind NT-proBNP-Spiegel bei Vorliegen einer bedeutsamen LVOTO oft nur geringfügig erhöht oder sogar normal. Aufgrund der Dynamik der LVOTO kommt Provokationsmanövern während der Echokardiografie eine besondere Bedeutung zu, welche entweder die Vorlast (Valsalva-Manöver) oder die Nachlast senken (Ergometrie und Gradientenmessung unmittelbar nach maximaler Belastung, Gradientenmessung sofort nach schnellem Aufstehen). Auch die Gradientenmessung im postextrasystolischen Schlag kann zielführend sein. Für die Diagnose der LVOTO wird der maximal gemessene Gradient herangezogen.

Sportliche Aktivität bei HCM

HCM ist eine häufige Ursache für den plötzlichen Herztod bei Wettkampfsportlern. Allerdings wurde die über Jahrzehnte gängige Lehrmeinung, Patient*innen mit HCM sei von kompetitivem Sport generell abzuraten, in den rezenten europäischen sportkardiologischen Richtlinien relativiert.⁴ Auf der Grundlage einer nunmehr deutlicheren Evidenzlage wird nur mehr HCM-Patient*innen mit Risikofaktoren von kompetitivem Sport abgeraten. Diese Risikofaktoren umfassen Vorliegen von Herzinsuffizienz, überlebten plötzlichen Herztod, unerklärte Synkope, errechnetes 5-Jahres-Risiko für plötzlichen Herztod ≥4%, LVOT-Gradient ≥30mmHg und belastungsinduzierte Arrhythmien oder Blutdruckabfall.

Therapie

Die Therapie basiert primär auf der medikamentösen Optimierung, gefolgt von der invasiven Therapie, falls weiterhin eine symptomatische LVOTO mit einem maximalen Gradienten ≥50mmHg fortbesteht (Abb. 3). Mittel erster Wahl sind kardioselektive Betablocker, gefolgt von Verapamil oder Diltiazem. Nur in besonderen Einzelfällen sollten beide Medikamente kombiniert werden. In der ersten randomisierten, kontrollierten Studie zu Betablockern bei HCM aus dem Jahr 2021 (!) konnte bewiesen werden, dass durch Metoprolol der LVOT-Gradient im Mittel um ca. 30mmHg gesenkt wird, was allerdings bei sehr vielen Patient*innen für die Symptomkontrolle unzureichend ist.⁵ Falls trotz medikamentöser Therapie eine symptomatische LVOTO fortbesteht, stehen mit der interventionellen Alkoholseptumablation (PTSMA) und der herzchirurgischen Myektomie etablierte invasive Septumreduktionstherapien (SRT) zur Verfügung, die in Österreich an wenigen spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Beide Verfahren sind bei richtiger Patient*innenselektion effektiv und bewirken zumeist eine deutliche Reduktion bis Elimination der LVOTO. Bezüglich des periprozeduralen Risikos ist besonders das Risiko für einen AV-Block mit Notwendigkeit einer Schrittmacherimplantation erwähnenswert (30-Tage-Risiko 10% bei PTSMA, 5% bei Myektomie).

Abb. 3: Behandlungsschema bei hypertropher Kardiomyopathie mit Ausflusstraktobstruktion. HCM: hypertrophe Kardiomyopathie; LVOTO: Ausflusstraktobstruktion (nach AHA/ACC -HCM-Leitlinien)¹

Ausblick: Mavacamten

Ein Quantensprung in der medikamentösen Therapie könnte durch die Markteinführung von Mavacamten möglich werden, welche in Europa noch 2023 erwartet wird. Mavacamten, ein selektiver Inhibitor des kardialen Myosins, wirkt negativ inotrop und senkt zusätzlich zur Betablockertherapie den LVOT-Gradienten bei Patient*innen mit HCM und LVOTO. In der randomisierten, kontrollierten EXPLORER-HCM-Studie wurde zudem eine Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme (Peak VO₂) in der Spiroergometrie um 1,4ml/kg/min durch Mavacamten nach 30 Wochen gezeigt, was als klinisch relevant zu werten ist.⁶ In einer anderen Studie bestand bei Patient*innen mit LVOTO und einer Indikation zur SRT nach 16 Wochen Behandlung mit Mavacamten bei mehr als 80% keine Indikation mehr.⁷ Die Langzeitwirkung und vor allem die Behandlungskosten sind bisher nicht bekannt.